Диссертация (1140833), страница 2
Текст из файла (страница 2)
ММП-1,-9 могут явитьсяперспективными потенциальными субстратами для таргетной противоопухолевойтерапии. Результаты проведенных исследований конкретизируют и развиваютсуществующие представления о патоморфологических изменениях в коже сдерматогелиозом различных стадий и патогенетических механизмах УФОиндуцированногоканцерогенеза.Выявленыфакторырискаразвитиязлокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза.Результаты исследования могут служить обоснованием возможности примененияклинической шкалы оценки фотостарения SCINEXA и КЛСМ в практическойработе дерматологов, а также содержат конкретные рекомендации по ихиспользованию.
Установленные в работе научные факты могут использоваться влекционных курсах на кафедрах дерматологии и патофизиологии, а также всоответствующих пособиях и руководствах.Положения, выносимые на защиту1. Наличие множественных элементов солнечного лентиго кожи предплечийIII степени выраженности, диспигментации кожи лица, псевдорубцов, общееколичество баллов по шкале SCINEXA более 25 являются предикторами развитияэпителиальных злокачественных опухолей кожи (базально-клеточного ракакожи).8.2. Экспрессия матриксных металлопротеиназ -1 и -9 на поздних стадияхдерматогелиоза (III-IV стадии по Глогау) является устойчивым процессом, чтосоздаетмикроокружение,способствующеепрогрессированиюмеханизмовканцерогенеза и развитию злокачественных эпителиальных новообразованийкожи. Отсутствие экспрессии металлопротеиназ 1, 9 в участках кожи, неподверженной кумулятивному влиянию УФО, подтверждает его агрессивноевоздействие на дермо-эпидермальные структуры кожи.3.
Метод конфокальной лазерной сканирующей микроскопии позволяетвыявлятьранниепризнакидиспластическихизмененийморфологическихструктур эпидермиса и наличие атипичных кератиноцитов при отсутствии какихлибо клинических изменений на коже. Выявление признаков крапчатойпигментации и полициклических контуров сосочков на доклинической стадииможет являться маркером степени дерматогелиоза.4. Наличие атипичной структуры “медовых сот” в эпидермальном слоекожи, превышающей 50% от общей площади исследуемой области, являетсяпатогномоничным для актинического кератоза.
Гиперкератоз, паракератоз,индивидуальные корнеоциты, чешуйки, экзоцитоз и расширенные сосуды в дермепозволяют достоверно дифференцировать актинический кератоз от участков кожис дерматогелиозом IV стадии.5. Алгоритм прогнозирования рисков развития и диагностического поисказлокачественных эпителиальных опухолей кожи у пациентов с III-IV стадиямидерматогелиоза, разработанный на основе оценки клинических признаковдерматогелиоза по адаптированной шкале SCINEXA, а также с использованиемКЛСМ, позволяет оптимизировать диагностику злокачественных эпителиальныхнеоплазий кожи в процессе дерматогелиоза на ранних стадиях.Внедрение в практику результатов исследованияПолученныерезультатыисследованияиспользуютсявлечебнойдеятельности клиники кожных и венерических болезней имени В.А.
РахмановаФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет), а также внедрены в учебный и научный процесс кафедры кожных и9.венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ФГАОУ ВОПервыйМГМУим.И.М.СеченоваМинздраваРоссии(СеченовскийУниверситет).Апробация работыМатериалы диссертации доложены и обсуждены на IV МосковскомФоруме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (15–17окт.
2014 года, г. Москва), III Евразийском форуме по меланоме и опухолям кожи(10-12Октября2014года,г.Суздаль),XVIВсероссийскомсъездедерматовенерологов и косметологов (14-17 июня 2016 года, г. Москва), XVIIВсероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (20-23 июня 2017года, г.
Москва), XXVI Международном конгрессеEADV (ЕвропейскойАкадемии Дерматологии и Венерологии) (13-17 сентября 2017 года, Женева).Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научнопрактической конференции Научно-исследовательского отдела иммунозависимыхдерматозов и кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахмановалечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии 17 января 2017 года.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 6 из которых вжурналах, рекомендованных ВАК РФ.Структура и объем диссертацииДиссертация изложен на 166 страницах компьютерного текста, состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,результатов собственных исследований, заключения, выводов и практическихрекомендаций.
Работа иллюстрирована 44 рисунками, 21 таблицей. Списоклитературы включает 211 источников, из них 14 отечественных и 197 зарубежныхавторов.10.ГЛАВА ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Дерматогелиоз и патогенетические механизмы воздействия УФОна морфологические структуры кожи человекаДерматогелиоз является результатом кумулятивного эффекта воздействияУФО, в особенности лучей спектра А (УФА) и В (УФВ), длинной 320-400 нм и280-320 нм соответственно, причем 95% солнечного излучения представленоУФА [4, 19].
УФА в течение всего дня воздействует на кожу человека, в то времякак пик активности УФВ проходится на временной промежуток между 10.0016.00, при этом важным фактором риска является способность УФА свободнопроникать через озоновый слой атмосферы и любые стекла (автомобилей, окон)[24]. Несмотря на то, что лучи спектра В обладают энергией, в 1000 раз большей,чем лучи спектра А, 70 % УФВ блокируется роговым слоем кожи, 20% достигаетживых структур эпидермиса и только 10% проникает в верхнюю часть дермы, вто время до 30% УФА проникает глубоко в дерму, что приводит к инициации ипромоциимолекулярныхпроцессовдерматогелиозаиканцерогенезанаэпидермально-дермальном уровне [4, 5, 193].Ранее предполагалось, что именно УФВ играют решающую роль виндуцированном УФО повреждении кожи, но последние данные свидетельствуюто немаловажной роли УФА в данных процессах [5].
Даже субэритемные дозыУФА способны оказывать негативное воздействие на глубокие структуры кожи,провоцируя ранние проявления фотостарения, а часть исследователей указываютна ключевую фундаментальную роль УФА в формировании солнечного эластозаи развитии дерматогелиоза [4, 24]. Исследование, проведенное in vivo надобровольцах, показало, что уже через 12 недель в коже пациентов, получающихсубэритемные дозы УФА, заметны изменения в виде утолщения рогового иистончениязернистогослоевэпидермиса,дилатациисосудовмикроциркуляторного русла, воспаления, уменьшения количества эластическихволокон [115].11.Различают прямое и непрямое повреждающее действие УФО. Лучи спектраВ оказывают прямое повреждающее влияние на ДНК клеток, вызывая ееструктурные повреждения, в то время как непрямое связано с действиемпродуктов оксидативного стресса, развивающегося в ответ на воздействие какУФА, так и УФВ [5, 17, 75].
Генерация активных форм кислорода(супероксидазы, гидроксильных радикалов, перекиси водорода (Н2О2) исинглетного кислорода), обусловленная оксидативным стрессом, являетсяинициирующим звеном, запускающим каскад сигнальных путей, приводящих кдеградации коллагена экстрацеллюлярного матрикса и снижению синтеза новогоколлагена,нарушениювнутри-ивнеклеточногогомеостаза,активацииперекисного окисления липидов, накопление которых способно разрушатьосновныеструктуры эпидермального барьера кожи, а также обуславливаетформирование пиримидиновых димеров в структуре ДНК с последующимповреждением нуклеотида гуанин [5, 9, 31, 64, 139, 144, 208]. Результатом данныхпроцессов является укорочение теломеров, а также накопление мутаций ДНК сзапуском процессов канцерогенеза [89]. Также под влиянием активных формкислородапроисходитактивацияядерногофакторакаппа-В(NF-kB),индуцирующего экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов роста,таких как эпидермальный фактора роста, фактор некроза опухолей альфа (TNFальфа), интерлейкина-1 (IL-1) [136, 159, 204].Уже через несколько минут после экспозиции УФО отмечается повышеннаявыработкаH2O2,фосфорилированиячтоспособствуетэпидермальногобыстромурецепторавозрастаниюфактораростаактивности(EGFR)и,следовательно, его активации в кератиноцитах [145, 205].
Известно, что именноактивация EGFR играет решающую роль в индуцированных УФО механизмахпередачи сигнала внутрь кератиноцитов и активации целого ряда рецепторов,локализованных на клеточной поверхности [206]. EFGR инициирует запусквнутриклеточных сигнальных путей, представляющих собой каскады протеиназ,таких как митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК), что, в свою очередь,способствует экспрессии факторов транскрипции c-Fos и c-Jun, формирующих в12.совокупности ядерный фактор транскрипции активатор протеин-1 (АР-1) [29, 154,159].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
