Диссертация (1140833), страница 3
Текст из файла (страница 3)
АР-1 же, в свою очередь, индуцирует синтез ключевых участников процессадеградации межклеточного матрикса – матриксных металлопротеиназ (ММП) -1,2,-3,-7,-9,-12,-13, а также снижает экспрессию гена проколлагена-1 [68, 88].Известно, что воздействие УФО на кожу человека в течение 15 минут вызываетне только активную выработку Н 2 О 2 , но и повышение уровня АР-1, которыеостаются на повышенном уровне в течение 24 часов [65, 97].
Кроме того, втечение 8 часов после воздействия УФОпроколлагена [155].Таким образом, кумулятивный эффект УФО приводит кпрогрессирующей деградацииполноценной репарациивозрастаниинаблюдается снижение синтезаспособностиколлагена при нарушении процессов его[139]. Кроме того, EGFR играет важную роль вкератиноцитовкинвазиипосредствомдвухкоординированных EGFR-зависимых механизмов, заключающихся в ослаблениистепени межклеточной адгезии через диссоциацию комплекса β-катенин/Eкадгерин/α-катенин и усилении миграции клеток за счет деградации компонентовэкстрацеллюлярного матрикса, связанного с возросшей секрецией матрикснойметаллопротеиназы-1(ММП-1).Этипроцессымеханизмами компенсаторного восстановленияявляютсяключевымиструктур эпидермиса, приповреждении которых развивается дерматогелиоз и канцерогенез [93].
В опытена трансгенных мышах v-rasHa серии, отличающихся способностью к быстромуразвитию опухолей кожи в ответ на воздействие канцерогенов человека, путемблокировки УФ-индуцированной активации EGFR было показано, что дефицитEGFR приводит к уменьшению возникновения и активности роста опухолей кожина 50% и 80% соответственно. Ингибирование EGFR привело к подавлениюклеточнойпролиферации,усилениюапоптозаклетокиотсрочиваниювозникновения гиперплазии эпидермиса, провоцируемой УФО [58].В результате воздействия УФО на кожу человека также отмеченонарушение функционирования сигнального пути, опосредованного действиемтрансформирующего фактора роста-β (TGF-β), который играет важную роль врегулировании процессов клеточного роста и синтеза компонентов внеклеточного13.матрикса [82, 122, 155].
В ответ на воздействие УФО происходит снижениеэкспрессии мРНК рецептора II типа ТФР-β на 60% в течение 4 часов с моментаоблучения, остающейся сниженной в течение 8 часов и возвращаясь к исходнымзначениям только через 24 часа после воздействия. Выделяют I, II и III подтипыTФР-β, которые в здоровой, защищенной от воздействия УФО коже человекасинтезируются в соотношении 1:5:3 соответственно. TФР-β связывается срецепторами на клеточной поверхности (I и II типа) и реализует свои эффектыпосредством протеинов Smad [155].
Данный механизм задействован в опухолевойсупрессии, ингибируя пролиферацию эпителиальных клеток, является главнымрегулятором синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса в коже,стимулирует пролиферацию фибробластов в дерме, синтез коллагена, выработкутканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП), а также снижаетсинтез протеолитических ферментов коллагеназы и стромелизина [153, 155].Таким образом, повреждение TGF-β/Smad сигнального пути является ключевымв процессе угнетения синтеза проколлагена в фибробластах кожи человека [36].Кроме того, экспозиция УФА наряду с УФВ влечет за собой развитие УФиндуцированной иммуносупрессии и может быть ответственна за мутагенезклеток базального слоя эпидермиса.
В ответ на повреждение ДНК УФОформируется циклобутан-пиримидиновые димеры, которые являются ключевымимолекулярными триггерами иммуносупрессии, что показано как в экспериментена мышах, так и у человека [79]. Абсорбция УФО транс-уроканиковой кислотой вверхних слоях кожи приводит к формированию цис-изомеров, обладающимииммуносупрессивными свойствами [92]. Также под действием УФО происходитповреждение клеток Лангенгарса, приводящее к прогрессирующему истощениюмеханизмов реализации их антиген-презентативной функции и клеточноопосредованного иммунного ответа на опухолевые антигены [8].Кроме того, УФО стимулирует кератиноциты к избыточной продукциипровоспалительных цитокинов семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1), а именно ИЛ1α, ИЛ-1β, ИЛ-18 и ИЛ-33.
В норме в коже человека содержится незначительноеколичество неактивных предшественников ИЛ-1β и ИЛ-18, для секреции и14.созреваниякоторыхнеобходимпротеолиз,опосредованныйкаспазой-1.Активация же последней происходит под влиянием УФО, следствием чегоявляется повышение уровня ИЛ-1, который, в свою очередь, запускает вторичныйкаскад цитокинов и медиаторов воспаления, приводящий к широкому спектруизменений:лейкоцитарнойинфильтрации,индукциииммуносупрессии,эксперименте продемонстрировано, чтоУФВ индуцируетрепарации ДНК, апоптозу [130].Также вактивацию Hedgehog сигнального пути с последующей активацией митогенактивинованного киназного пути (МАРК) пути и воспалительного ответа, чтоиграет важную роль в индукции преждевременного старения. Кроме того,Hedgehogинициируетканцерогенезспоследующимформированиемзлокачественных опухолей кожи [102].Врожденные механизмы защиты от УФО реализуются в виде процессовутолщения рогового слоя и активации меланогенеза [64, 127].
У пациентов смеланодефицитным фототипом кожи (I, II по Фицпатрику) генотипическисинтезируется нестабильная форма меланина – красно-желтый феомеланин,защитные свойства которого слабы и кратковременны, так как он легкоокисляется под воздействием УФО по свободнорадикальному механизму, врезультате чего не может выполнять свои защитные функции даже в условияхобычного УФО. В то же время в коже людей с III-VI фототипами, относящиеся кмеланокомпетентному типу, вырабатывается устойчивая форма пигмента –коричнево-черный эумеланин, обеспечивающий адекватную физиологическуюзащиту от УФО [9].
Комбинации этих двух видов меланина в различныхсоотношениях, их распределение в эпидермисе и формируют фототип пациента[15, 132, 196]. Защитные эффекты меланина, в особенности эумеланина,достигаются его способностью выступать в роли физического барьера, которыйрассеивает УФО, и в роли абсорбирующего фильтра, уменьшающего пенетрациюУФО через эпидермис [39]. Эффективность меланина в качестве фотопротектораоценивается в 1.5-2 SPF (Sun Protection Factor), что подразумевает удвоениестепени защиты кожи от возникновения солнечного ожога.
Кроме того, меланин15.темнокожих обеспечивает гораздо более эффективную фотозащиту, так,эпидермис темнокожих (V-VI фототипы по Фицпатрику) пропускает 7.4% УФВ и17.5% УФА, в то время как 24% УФВ и 55% УФА проникает через эпидермиссветлокожих людей [121].Такимобразом,вышеперечисленныефундаментальныемеханизмы,лежащие в основе патогенеза процессов фотостарения и канцерогенеза, теснопереплетены и неотделимы друг от друга, реализуются в зависимости откумулятивной дозы УФО, полученной человеком на протяжении жизни, а такжефототипаегокожи,определяющегоэффективностьфизиологическойфотозащиты.1.2.Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе фотостарения иканцерогенезеИсследования последних лет установили очевидную роль тканевогомикроокружения в контроле широкого спектра процессов на клеточном уровне,как физиологических, так и патологических, включая трансдукцию сигналов,экспрессию генов и поддержание тканевого гомеостаза [26, 63, 191].Матриксные металлопротеиназы (ММП), вырабатывающиеся в кожечеловека в ответ на острое воздействие УФО, становятся активным участникомпроцессов деградации коллагена, лежащего в основе процесса фотостарения.ММП способны расщеплять коллаген, являющийся главным структурнымкомпонентом кожи человека (дерма содержит 85-90% коллагена I типа и 10-15%коллагена III типа), что влечет за собой клинические проявления, наблюдающиесяпри фото- и хронологическом старении [43].
Первое наблюдение, сделанное L.Liotta et al. в 1980 году и имеющее огромное значение для понимания природыфотоканцерогенеза, показало, что способность опухолевых клеток к инвазии вокружающие ткани коррелирует с повышением уровня ММП [108].Матриксные металлопротеиназы – семейство Zn-содержащих протеиназ,являющихся медиаторамидеградацииколлагеноввсехтиповидругихкомпонентов экстрацеллюлярного матрикса (эластин, протеогликаны, ламинин),16.синтез и накопление которых играет ключевую роль в гидролизе базальноймембраны эпидермиса. ММП являются ключевыми медиаторами деградацииколлагена [64,65,68,69] и вовлечены в широкий спектр протеолитическихпроцессов при различных физиологических и патологических изменениях,включая воспаление, заживление ран, ангиогенез, и канцерогенез [25 ,56, 100,176].СемействоММПвключаетпорядка25видов,ноисследования,посвященные изучению воздействия УФО на кожу человека, показали, что послевоздействия УФО вырабатываются ММП-1, -9, поэтому именно эти протеиназыбыли выбраны для дальнейшего детального изучения в патогенезе фотостарения иканцерогенезе [29, 64, 173, 199].Активность ММП регулируется на различных уровнях: синтез (первичнаятранскрипция); активация проэнзимов, которые вырабатываются в неактивномсостояниииявляютсяпредшественникамиММП;ингибированиепротеолитической активности ММП специфическими ингибиторами - тканевымиингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) [101].Каскадпроцессов, следующийза воздействиемУФО посредствомоксидативного стресса и приводящий к синтезу ММП подробно рассмотренвыше.
Кроме того, ряд экспериментов свидетельствует, что синтез ММП-1 в кожеможетповышатьсяиз-заснижениястепенимеханическогонатяженияфибробластов за счет уменьшения контакта с коллагеновыми фибриллами, ихфрагментации и дезорганизации, приводящего к потере типичной удлиненнойверетенообразной формы и коллапсу фибробластов [67, 152, 191]. Эти изменения,в свою очередь, влекут за собой повышение уровня фактора транскрипции cJun/AP-1 и, соответственно, повышение экспрессии ММП-1 в коже [150].К настоящему времени изучены многие эффекты ММП в канцерогенезе,включающие не только деградацию экстрацеллюлярного матрикса и базальноймембраны, но генерирование биоактивных компонентов и факторов роста, чтоиграет важную роль в опухолевой прогрессии, инвазии, ускользании отиммунного надзора и многих других событиях онкогенеза за счет создания17.микроокружения, благоприятного для опухолевой прогрессии [21, 123, 179].Более того, ММП ассоциированы в большей степени именно с клетками тканей“хозяина”, а не с клетками опухоли, что усиливает значение опухолевогомикроокружения в канцерогенезе [129].Деградация базальной мембраны и стромы является необходимым аспектомначала процессов инвазивного роста опухоли и ее метастазирования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
