Диссертация (1140670), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Первичная конечная точка (обострение) фиксироваласьзначительно чаще в контрольной группе, чем в исследуемой (81% и 28%соответственно). Среднее время до обострения составило 116 дней в группеэтанерцепта и 28 дней – в группе плацебо. Упомянутые различия между группами33были статистически достоверными. Таким образом, авторы делают вывод овысокойэффективностиэтанерцептавлеченииЮИАупациентовсрефрактерностью или непереносимостью метотрексата (D.J.
Lovell и др., 2000).Прочие научные работы, затрагивающие применение этого препарата приЮИА, относятся к числу открытых неконтролируемых исследований иликлинических случаев (E.A. Kessler, M.L. Becker, 2014). В литературе отмечено,что применение этанерцепта позволяет добиться улучшения качества жизни,увеличенияскоростиростатела,уменьшенияпрогрессированиярентгенографических признаков повреждения сустава (S.
Nielsen и др., 2008; E.H.Giannini и др., 2009; F.H.M. Prince и др., 2010). Эффективность этанерцепта такжеизучалась отечественными учеными. Так, в работе О.Ю. Конопелько с соавт. сучастием 52 детей было отмечено, что наиболее эффективной терапияэтанерцептом была у пациентов с ЮИА без системных проявлений: уже через 6месяцев лечения у 31/36 (86%) детей был получен хороший ответ на проводимуютерапию, а через 24 мес. у 5/15 пациентов (33%) была достигнута стойкаяклинико-лабораторная ремиссия (О.Ю. Конопелько, Е.С. Жолобова и др., 2013).Препарат обладает крайне благоприятным профилем безопасности: по даннымBerard частота серьезных побочных явлений находится в диапазоне 0,030,12/человеко-год (R.A.
Berard, R.M. Laxer, 2013).Значительно меньше публикаций посвящено применению инфликсимаба.Авторы единственного на сегодняшний день рандомизированного клиническогоисследования по этому вопросу не обнаружили статистически значимых различиймежду препаратом и плацебо с точки зрения достижения клинического ответа(определяемого по критериям ACRPedi30) через три месяца после начала лечения(N. Ruperto и др., 2007). Tynjala с соавт. получили более оптимистичныерезультаты, однако их работа, будучи весьма масштабной и сложной с точкизрения дизайна, все же не относилась к числу РКИ (P.
Tynjälä и др., 2011).Применение инфликсимаба у детей с ЮИА изучалось и в ряде отечественныхнаучных работ. Так, в исследовании проф. Алексеевой Е.И. с соавт., представленыданные эффективности инфликсимаба в терапии у 100 пациентов с ЮИА.34Длительность наблюдения составила от 3 месяцев до 2 лет.
Через 102 неделилечения анти-ФНО достигнута клиническая ремиссия у 97% больных ранним и у72% – поздним артритом. (Е.И. Алексеева и др., 2010). В другой работеприведены результаты наблюдения за пациентами с рефрактерными вариантамиЮИА, леченными инфликсимабом в период с 2004 по 2011 гг. Препарат былназначен 41 пациенту: 19 — с системным ювенильным идиопатическим артритом,6 — с суставным, 16 пациентам ― с ювенильным спондилоартритом. Наиболеевыраженный терапевтический эффект отмечен при ювенильном спондилоартритеи при суставном ювенильном идиопатическом артрите (Е.С. Жолобова, О.Ю.Конопелько и др., 2012). Следует отметить, что инфликсимаб официально незарегистрирован для лечения ЮИА.Представляются перспективным используемого в настоящее время иногопрепарата, представляющего моноклональные антитела к ФНОα – адалимумаба(Е.И.
Алексеева, 2012; Л.А. Галстян, Е.С. Жолобова, 2012). В настоящее времяпрепарат разрешен для лечения ЮИА с 2-х лет. Основанием для этого сталирезультаты двухэтапного РКИ, в ходе которого была зафиксирована высокаяэффективность препарата в сочетании с метотрексатом или без него в сравнении сплацебо (D.J. Lovell и др., 2008).Авторы подчеркивают крайне благоприятныйпрофиль безопасности препарата: серьезные побочные явления были отмечены учетырнадцати пациентов, в основном это были тяжелые инфекционныеосложнения.Авторынезафиксировалислучаевдемиелинизирующихзаболеваний, злокачественных опухолей и туберкулеза. Адалимумаб являетсяпрепаратом выбора для лечения увеита ассоциированного с ЮИА (Е.И.Алексеева, 2012; Л.А.
Галстян, Е.С. Жолобова, 2012).Эксперты подчеркивают, что применение ингибиторов ФНО ассоциируетсяс повышенным риском инфицирования или реактивации туберкулеза, в связи счемпередначаломлечениянеобходимопроведениесоответствующихскрининговых мероприятий (L. Dekker и др., 2004). Влияние этих лекарственныхсредств на риск развития злокачественных новообразований до сих порнеочевидно.
В 2010-м году FDA заявила о 48 случаях злокачественных35онкологических заболеваний у детей, которым ранее назначались ингибиторыФНОα (P. Diak и др., 2010). Тем не менее, эксперты указывают на рядпротиворечий в этом исследовании, которые не позволяют однозначноинтерпретировать полученные результаты (T. Lehman, 2010).
Кроме того, в ходесерии исследований было показано, что ЮИА сам по себе ассоциируется сповышенным риском злокачественных новообразований и вклад ингибиторовФНО в этот риск является несущественным (R.Q. Cron, T. Beukelman, 2010; T.Beukelman, 2012; B.L. Nordstrom и др., 2012). Таким образом, в настоящее времяэтот вопрос является неоднозначным, и для более четкого пониманияканцерогенного потенциала этого класса препаратов необходимо проведениемасштабных международных обсервационных исследований (G. Giancane, A.Consolaro, 2016).Абатацепт представляет собой растворимый гибридный белок, которыйблокирует взаимодействие CD80/CD86 с CD28, что приводит к блокированию костимуляции T-лимфоцитов (И.П.
Никишина, М.И. Каледа, 2015). Ruperto с соавт.провелирандомизированноедвойноеслепоеплацебо-контролируемоеисследование с участием 190 пациентов с полиартикулярной формой ЮИА иранеезадокументированнымотсутствиемклиническогоответанафонеприменения одного из базисных препаратов (N. Ruperto и др., 2008). Обострениезаболевания было зафиксировано в 53% случаев в группе плацебо против 20% вгруппе абатацепта (отношение рисков = 0,31; 95% ДИ = 0,16-0,95). Медианавремени до обострения в контрольной группе составила 6 месяцев, тогда как висследуемой группе это значение рассчитать не удалось ввиду недостаточногоколичества обострений. Все упомянутые различия между группами былистатистически значимыми. Те же ученые впоследствии продемонстрировалибезопасность абатацепта в долговременной перспективе, а также положительноевлияние препарата на качество жизни, сна и двигательную активность пациентов(N.
Ruperto идр., 2010a; N. Ruperto идр., 2010b). Согласно рекомендациямАмериканского Колледжа Ревматологии назначение абатацепта целесообразно втом случае, если применение ингибиторов ФНОα не принесло ожидаемых36результатов (T. Beukelman и др., 2011). Препарат с успехом применяется иотечественными педиатрами-ревматологами (Е.С. Жолобова, О.Ю. Лоскутова идр., 2015).Тоцилизумаб – первое рекомбинантное гуманизированное моноклональноеантитело к человеческому рецептору ИЛ–6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1.В литературе описана значительная роль этого провоспалительного цитокина впатогенезе ЮИА, в первую очередь – системной формы (F. De Benedetti и др.,1994).
Brunner с соавт. провели РКИ с целью изучить эффективностьтоцилизумаба в дозе 8-10 мг/кг c участием 183 пациентов с полиартикулярнойформой ЮИА (H.I. Brunner и др., 2015). В ходе плацебоконтролируемого этапа вконтрольной группе рецидив был отмечен у 48,1% пациентов, тогда как висследуемой группе эта цифра составила 25,6% (p = 0,0024). К концу этого этапаклинический ответ по критериям ACRPedi70 и ACRPedi90 был зафиксирован у64,6% и 45,1% пациентов из группы тоцилизумаба соответственно. Кроме того, всериинаучныхработразличногодизайнабылипродемонстрированывпечатляющие показатели эффективности препарата при назначении егопациентам с рефрактерной системной формой ЮИА (P.
Woo, N. Wilkinson, 2005;S. Yokota и др., 2005; S. Yokota и др., 2008). Эти результаты были подтверждены входе недавнего крупного РКИ с участием 112 пациентов: по итогам 12-недельногоплацебоконтролируемого этапа первичная конечная точка (клинический ответ покритериям ACRPedi30 и афебрильный статус) была достигнута у 85% пациентов вгруппе тоцилизумаба и у 24% пациентов в группе плацебо (p< 0,001) (F.DeBenedetti и др., 2012).В отечественных публикациях также описан положительный опытприменения тоцилизумаба у пациентов с системной формой ЮИА (Е.С.Жолобова, М.Н. Николаева и др., 2012; А.А.
Баранов, Е.И. Алексеева и др., 2013).Среди прочего, в одной из недавних российских работ было установлено, чтосвоевременная терапия тоцилизумабом приводит к профилактике развитиязадержки роста у детей с исходно нормальным ростом на фоне основногозаболевания и вносит существенный вклад не только в снижение активности37основного заболевания, но и в коррекцию отставания в росте у детей симеющейся задержкой роста (В. А. Серая, Е.С. Жолобова и др., 2016).В настоящее время во многих странах ведутся национальные регистры,основные из них: Childhood Arthritisand Rheumatology Research Alliance (CARRA)– США, Канада; British Society for Paediatric and Adolescent Rheumatology(BSPAR) – Великобритания; Pediatric Rheumatology Care&Outcomes ImprovementNetwork(PR-COIN)–США;SocietyforPediatricandJuvenileDermatologyfor-BiologicalTherapy (BIKER) – Германия; JuvenileArthritis – Methotrexate /Biologicslong-termObservation (JuMBO) – Германия; Регистр биологическойтерапии пациентов с ювенильным артритом– Россия; CzechRheumato-logicalSociety (ATTRA) – Чехия; DutchnationalArthritisandBiologicsinChildren(ABC) Register – Нидерланды.По данным совместного США и Канады регистра CARRA, включающего1192 пациента, генно-инженерную биологическую терапию получают 49%пациентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
