Диссертация (1140527), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Хотя с тех пор были разработаны препараты со значительно более высокой селективностью, проблема смертельных исходов, особенно у лиц молодого возраста, остаётсяактуальной. Согласно результатам крупного исследования SMART(Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) по оценке эффективностидобавлениябета-агонистадлительногодействиясалметеролакстандартной терапии БА, в группе пациентов, принимавших данныйпрепарат, наблюдалось небольшое в численном отношении, но значимоестатистически повышение смертности (отношение рисков 4,37) и числажизнеугрожающих осложнений, ассоциированных с БА (отношениерисков 1,71) [108].
В связи с этим FDA в 2010 году выпустило специальное заявление по применению ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия при БА [66]. В заявлении подчёркивается высокаяэффективность данных препаратов, однако делается важная оговорка отом, что «в связи с серьёзными рисками применение бета-агонистовдлительного действия следует ограничить теми пациентами, у которыхБА не поддаётся адекватному контролю базисными средствами, т.е. ингаляционными кортикостероидами». В 2011 году FDA инициировалопроведение исследования по оценке безопасности добавления ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия к терапии глюко18кортикостероидами, первые результаты которого ожидаются к 2017 году[67].Ингаляционные бета-адреномиметики, оказывающие прямое бронхо-расширяющее действие, являются наиболее распространенными иэффективными препаратами для облегчения симптоматики при бронхиальной астме [30].
Помимо непосредственной бронходилатации, бетаагонисты также способны вызывать приток ионов хлора и воды в стенкубронха (что уменьшает вязкость бронхиального секрета) [107] и нарушение выработки медиаторов аллергии [112]. Механизм действия бета2-агонистов связан с активацией бета-адренорецепторов, которые локализуются во многих органах, в том числе в сердце (в проводящей системе и миокарде предсердий и желудочков) [38]. Препараты этой группы считаются селективными, но только при их применении в среднетерапевтических дозах. Селективность снижается при употреблении высоких доз ингаляционных бета-агонистов, наблюдается влияние на сердечно-сосудистую систему в виде увеличения ЧСС (при воздействии насинусовый узел), повышения сократимости миокарда, развития наджелудочковых и желудочковых аритмий, ишемии миокарда (и даже инфаркта миокарда), увеличения корригированного интервала QT [39,64].Положительное ино- и хронотропное действие бета-агонистов обусловлено как непосредственным влиянием на бета1- и бета2- адренорецепторы, так и рефлекторной активацией барорецепторов в ответ на опосредованное бета2-адренорецепторами расширение периферических артериол [59].Эксперименты на животных с применением изопротеренола показали, что хроническая активация бета-адренорецепторов вызывает19апоптоз кардиомиоцитов, усиливает повреждение миокарда вследствиеинфаркта и последующей реперфузии, а также способствует снижениюсистолической функции ЛЖ [113].Экспериментальные исследования Burggraaf et al.
касались влияния бета-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему пациентовс БА и гипоксией [60]. Сальбутамол назначали через 30-60 мин посленачала дыхания через маску гипоксической смесью азота и кислорода.Вдыхание препарата во время гипоксии приводило к значительному повышению ЧСС и периферического кровотока (обратно пропорциональнопериферическому сосудистому сопротивлению в сравнении с ингаляцией сальбутамола в обычных условиях. У троих пациентов после ингаляции сальбутамола в состоянии гипоксии наблюдалось резкое падениесатурации кислорода, что было расценено как признак артериовенозногошунтирования в лёгких. Ранее уже сообщалось о развитии этого феномена под воздействием бета2-агонистов [84].
По мнению Burggraaf, механизмом развития внезапной сердечной смерти при применении бетаагонистов может быть снижение венозного возврата вследствие уменьшения периферического сопротивления при гипоксии, что может приводить к активации рефлекса Бецольда-Яриша (гипоксическое синкопе) споследующей остановкой сердца [149].Масштабные исследования, проведенные в США, показали, что убольных БА риск внезапной остановки сердца был в 2 раза выше в техслучаях, когда в последние 3 месяца пациент принимал не менее 2упаковок короткодействующего бета2-адреномиметика.
Такой риск независел от наличия сопутствующих кардиальных заболеваний [96].20По данным А. Н. Кучмина (1999), имеется связь междуколичеством получаемых пациентом ингаляций бета2-агонистов и НРС.У пациентов, бесконтрольно принимающих бета2-агонисты, частотасуправентрикулярных и желудочковых НРС была выше по сравнению сбольными, использующими данный препарат «по требованию» или всреднетерапевтических дозах. Более того, у лиц с бесконтрольнымприемом бета2-агонистов наблюдалось появление поздних потенциаловжелудочков, свидетельствующих об электрической неоднородностимиокарда [15].Резкое снижение эффективности бета-2-адреномиметиков при БАсвидетельствует о развитии резистентности вследствие выраженноговоспаления бронхиального дерева. Обычно при этом пациенты стремятсяувеличитьдозыпрепаратов.Однакопередозировкабета-2-адреномиметиков при обострении БА может привести к парадоксальному усилению бронхиальной обструкции вследствие дозозависимой стимуляции бронхиальной секреции [150], в результате которой просветбронхов может блокироваться бронхиальным секретом и набухающейслизистой оболочкой.Аритмогенное действие бета-2-адреномиметиков обусловлено нетолько прямым стимулирующим действием на миокард, но и влияниемна обмен калия.
Бета-2-адренергическая стимуляция активирует перераспределение калия в организме с повышением его внутриклеточнойконцентрации и снижением его уровня в плазме [62]. Экспериментальнодоказано, что введение здоровым добровольцам бета-агониста в терапевтической дозе способно вызвать снижение уровня калия в плазме на1,5 ммоль/л [130]. Более того, при использовании агонистов бета21адренорецептороввконцентрациях,среднетерапевтические,концентрациякалияпревышающихвсывороткеможетснизиться до 2,2 ммоль/л [120]. Риск гипокалиемии повышается приприеме других лекарственных препаратов (стероидов, тиазидных илипетлевых диуретиков), а также при повышении уровня циркулирующихкатехоламинов (например, вследствие стресса на фоне тяжёлогоприступа бронхиальной астмы) [97].Возможный механизм неблагоприятного влияния гипокалиемии намиокард был выявлен Wong CS et al., которые продемонстрировали, чтоснижение уровня калия на 0,58 ммоль/л было связано с удлинениемпродолжительности корригированного интервала QT на 78 мс иповышением ЧСС на 61 удар/мин [153].
Поскольку удлинение интервалаQT отражает нарушение реполяризации миокарда (что свидетельствуето повышении риска развития фатальных желудочковых аритмий), высказано предположение о том, что тяжёлая гипокалиемия может бытьодним из механизмов внезапной сердечной смерти при бронхиальнойастме [93].В связи с вышеизложенным, актуальной представляется возможность прогнозирования возникновения аритмий до их клинической манифестации, что позволит уменьшить риск фатальных осложнений иоказать своевременную медицинскую помощь пациентам с БА в стадииобострения, принимающим бета2-адреномиметики в дозах, превышающих терапевтические.221.3.
Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокардаУдлинение интервала QT и увеличение его дисперсии - один изнеинвазивныхмаркёровнестабильностиэлектрофизиологическихсвойств миокарда, предиктор неблагоприятных событий, связанных сповышенным риском развития аритмий [31, 57].Общепризнано, что повышение разброса времени желудочковоговосстановления может являться основой для развития таких серьёзныхаритмий, как желудочковая тахикардия, тахиаритмии типа «torsades depointes», фибрилляции желудочков [57].Известно, что в норме и при патологии в проводящей системесердца и миокарде имеются электрические эктопические очаги возбуждения, которые инактивируются волной электрического импульса, распространяющейся от синусового узла, и при накоплении порогового заряда способны вызвать преждевременное возбуждение и внеочередноесокращение сердца (экстрасистолу).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
