Диссертация (1140228), страница 3
Текст из файла (страница 3)
[1,6,17,22,43].При наличии генетических и приобретённых форм тромбофилии могутиметь место субклинические аборты, которые маскируется в виде бесплодиянеясного генеза.Характерной особенностью тромбофилии является ее «скрытое» течениеи клиническая манифестация в форме тромбозов при наличии дополнительного«разрешающего» фактора, которым может быть беременность. В большинственаблюдений наследственные формы тромбофилий впервые проявляютсяименно во время беременности. И не только в форме тромбозов.Беременность, роды, оперативное вмешательство могут провоцироватьманифестацию наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих ктромбозу. Клиническими ориентирами, позволяющими заподозрить такиедефектыгемостаза,являютсяэпизодидиопатическоговенозного(артериального) тромбоза без видимых факторов риска (травма, хирургическое13вмешательство, злокачественное новообразование, длительная иммобилизацияи пр.) в сочетании с семейным тромбоэмболическим анамнезом (1-2 случая воII поколении; чаще наследование по аутосомно-доминантному типу), случаивенозного тромбоза у лиц моложе 50 лет; атипичная локализация венозныхтромбозов(мезентериальныесосуды);ранниеинфарктыиинсульты,проявления массивного венозного тромбоэмболизма, а также, что очень важно,рецидивирующие тромбозы [7, 30, 100, 116].В последние годы активно изучается роль нарушений в системе гемостазав процессах имплантации при ЭКО.
Установлено, что процессы адекватнойимплантацииоплодотвореннойяйцеклетки,трансформацииспиральныхартерий и плацентации нарушаются при тромбофилии.В настоящее время к наиболее изученным и распространеннымтромбофилиям относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетическиетромбофилии — мутация Лейдена, мутация протромбина G20210A, мутацияметилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), дефицит протеина С, дефицитпротеина S, дефицит антитромбина III (АТ III), дефицит гепарин-кофактора II,дефицитпротромбина,плазминогена,полиморфизмгенаPAI-1,дисфибриногенемия, синдром липких тромбоцитов и др.[4, 9, 39, 43, 94, 121,129, 174]. [4].Антифосфолипидный синдром – это симптомокомплекс, сочетающийопределенные клинические признаки и лабораторные данные – наличиециркуляции антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными ивенознымитромбозами,синдромомпотериплода,иммуннойтромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами.Синдром может проявляться одним или одновременно несколькимиклиническимипризнаками–вплотьдоразвитиятакназываемойкатастрофической формы АФС, характеризующейся острой мультиорганнойнедостаточностью, напоминающей таковую при ДВС-синдроме с развитиемострого респираторного дистресс-синдрома, поражением ЦНС (инсульт,ступор, дезориентация), инфарктами миокарда, гастроинтестинальных органов,14надпочечниковой недостаточностью и пр.
Особо следует отметить, что термин«антифосфолипидныйсиндром»правомочентолькоприсочетаниилабораторных признаков циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) иодного или более клинических проявлений.По данным Michael D. (1999), АФА обнаруживается в общей популяции счастотой5-17%;невынашиваниизначительночащевстречаютсяприпривычном[108], заболеваниях органов малого таза, такихкакэндометриоз, хронический сальпингоофорит и спаечный процесс [57, 89],бесплодии неясного генеза [114], повторных неудачных попытках ЭКО [113].В настоящее время с циркуляцией у женщин антифосфолипидныхантител (АФА) связывают значительную часть репродуктивных нарушений(привычное невынашивание беременности, бесплодие, неудачные попыткиЭКО).Согласноданнымлитературы[14,26,43],частотагибелиэмбриона/плода без лечения у женщин с АФА составляет 80-95%.АФС является причиной бесплодия и привычного невынашиваниябеременности в 27-42% случаев, механизмами прерывания беременностиявляютсянеадекватноеобразованиефибрина,геморрагиивобластиприкрепления эмбриона и нарушение процесса имплантации при дефектахсвертывания крови, либо децидуальная и плацентарная несостоятельность изза тромботической тенденции [11].Антифосфолипидныеантителамногосторонне,напрямуюилиопосредованно, влияют на процесс имплантанции и ранние эмбрионическиестадии [15, 108, 44, 48, 49, 92].
АФА препятствуют развитию цитотрофобластав синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности [13, 92]. Достаточночастоантителакфосфолипидамвыявляютсявгруппеженщинсискусственным оплодотворением (15-48%). Первые исследования в этойобласти были начаты в начале 70-х годов прошлого века [14, 48, 94].Многочисленные исследования демонстрируют повышенный уровеньАФА у женщин с бесплодием. Однако, по данным Coulam C.B. точнаявзаимосвязь между уровнем АФА и бесплодием, в частности, при неудачах15ЭКО, остаётся загадкой [74]. В некоторых исследованиях предположеновлияние АФА и исход ЭКО [15, 19, 89, 90].В недавнем исследовании Coulam.
et al. сообщили, что частотаположительного анализа на АФА среди женщин с неудачами ЭКО (26%) былазначительно (p=0,007) выше, чем у женщин с успешными циклами (5%) [74].В2004г.F.Azemисоавт.[59]выявилиболеевысокуюраспространенность наследственной тромбофилии у женщин с 4 неудачамиЭКО и более, среди которых тромбофилия обнаружена у 42,9% по сравнению сгруппой фертильных женщин, где данный показатель был равен 18,2%(p<0,002).В другом исследовании у 68,9% женщин с 3 неудачами ЭКО и более былвыявлен, по крайней мере, один из наследственных или приобретенныхфакторов тромбофилии по сравнению с 25,6% в группе женщин с удачнымиисходами ВРТ при первой попытке (p<0,01) [6].В работе К.
Grandone и соавт. [7] мутация Лейдена превалировала (14,4%)у женщин с повторными неудачами ЭКО по сравнению с группой контроля(1%).APC-R и мутация фактора V Leiden в настоящее время считаютсянаиболее частой генетически обусловленной причиной тромбофилии. Впервыерезистентность к активированному протеину С (APC-R) как причинанаследственной тромбофилии была описана в 3 разных семьях Dahlbaeck et al.в1993году.СледствиемфункционированиисистемыэтоймутациипротеинаС,являютсянарушенияпредставляющейвважнейшийестественный антикоагулянтный путь. В условиях нормы АРС ингибируеткоагуляцию путём расщепления ограниченного числа пептидных связей как винтактном, так и в активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII факторе(FVIII/FVIIIа).
АРС-зависимое расщепление FVa стимулируется протеином S ипротеолитически модифицированного FV под действием АРС. Таким образом,в норме фактор V потенциально опосредует две противоположные функции: а)16прокоагулянтную - после кливажа тромбином или фактором Ха (FХa) и б)антикоагулянтную – после кливажа активированным протеином С (АРС).Как стало недавно известно, протромботический эффект APC-R при FVмутации Лейдена имеет по меньшей мере 2 объяснения: Нарушение деградации FVa под действием АРС, в то время какпрокоагулянтный эффект мутировавшего FVa сохраняется. Нарушение в процессе деградации FVIIIa, поскольку нормальныйкливаж FV в области Arg506 необходим для осуществления синергичной APCкофакторной активности FV наряду с протеином S в деградации фактора VIIIa.Наряду с описанными выше эффектами фактора V Leiden, весьмазначимы и эффекты этой мутации на фибринолиз.
В настоящее время хорошоизвестныпрофибринолитическиесвойстваАРС.Нарушениепрофибринолитического ответа на АРС у пациентов FV Leiden является TAFIзависимым. Этот феномен представляет один из немаловажных механизмовпротромботической тенденции у пациентов с мутацией FV Leiden.Вскоре после описания АРС-резистентность стала довольно часто (2060%) обнаруживаться среди пациентов с тромбозами в Западном мире.Наоборот, не было слышно о ней в Азии. Причина оказалась в том, что аллельFV:Q506,вызывающийАРС-резистентность,обнаруживалсялишьвевропейских родословных (кавказская раса), и отсутствует у местногонаселения Азии, Африки, Америки и Австралии. Предполагают, что единичнаямутация гена, кодирующего фактор V, произошла около 30 000 лет назад, т.е.после миграции населения из Африки 100 000 лет назад, и после сегрегацииазиатов от европейцев.
Это объясняет частоту мутации в Европе, и отсутствиееё в Японии и Китае, а также среди местного населения Азии, Африки иАмерики [39, 57, 77, 86, 97].Риск тромбозов при АРС-резистентности чрезвычайно велик. Средибольных с этим осложнением лейденская мутация составляет 25-40%. При этоймутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем в отсутствие мутации, а пригомозиготном носительстве почти в 90 раз [39, 64].17По данным A. Gerhardt et al. (2000), лейденская мутация наблюдалась у44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности[118].По данным J. Meinardi et al.
(1999), среди 228 носителей мутации рискпрерывания в 2 раза выше, чем в группе женщин с невынашиванием, но неносителей мутации, 80% потерь беременности у носителей мутации были в Iтриместре и до 16 недель [169].В недавнем исследовании Bare S.N. et al. (2000) сообщили, что рисквыкидыша и бесплодия в 2,5 раза выше для носителей мутация V Leiden [78].Мутация протромбина G20210A впервые была описана Poort и соавт. в1996 году, когда были обследованы 28 больных с семейным анамнезомвенозных тромбозов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
