Диссертация (1140228), страница 6
Текст из файла (страница 6)
С этой целью следуеттщательно изучать личный исемейныйтромботическийанамнез. Вподозрительных случаях (при положительном тромботическом анамнезе –проводить диагностику генетических тромбофилии и/или АФС) [39, 114].Наступление беременности при ЭКО во многом зависит от двухсоставляющих – функциональной полноценности эмбриона на стадиибластоцисты и рецептивностиэндометрия, которые, по современнымпредставлениям, являются определяющими в достижении оптимальныхусловий имплантации.Многие механизмы, вовлеченные в этот процесс (гормональныевзаимодействия, образование пиноподий, состояние локального иммунитета,аутоиммунные реакции, комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий,28регулируемых пара- и аутокринными факторами, формированиe окнаимплантации), изучены пока недостаточно глубоко [1, 3, 12, 18 и др.].Активноевнедрениевклиническуюпрактикупрограммыэкстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО и ПЭ) делаетактуальным повышение её эффективности и безопасности для здоровья материи будущего ребёнка [38].
В связи с этим целесообразно проанализироватьчастоту и спектр генетических и приобретенных тромбофилий, оценитьвозможнуюрольгенетическихиприобретенныхтромбофилийвнеэффективности попыток ЭКО и разработать новые методы подготовки этихпациенток к проведению программы ЭКО.1.2ВАнгиогенные факторы и неудачи ЭКОпоследниегодывлитературепоявилисьмногочисленныеисследования, посвященные изучению роли факторов роста в диагностикеразличных заболеваний и осложнений беременности.Наступление беременности сопровождается важнейшим биологическимпроцессом ангиогенеза, с которым связано развитие сосудистой сети плаценты,опосредующей формирование маточно-плацентарной циркуляции.Ангиогенез – это развитие новых сосудов из уже существующих, в товремя как васкулогенез – образование кровеносных сосудов у эмбриона иплода de novo. Оба процесса происходят в организме плода во времяформирования сердечно-сосудистой системы.
Васкулогенез не наблюдается вовзрослом возрасте. Развитие новых кровеносных сосудов из имеющихсяпроисходит во взрослом возрасте и встречается при репаративных поцессах вранах. Ангиогенез лежит в основе всех процессов репродуктивного циклаженщины: менструации, овуляции, имплантации. В настоящее время очевидно,что рост, развитие и регрессия кровеносных сосудов – это ключевыемеханизмы процессов репродукции.29Ангиогенезсостоитизпроцессовпролиферации,миграцииэндотелиальных клеток и формирования трубки. В капиллярах ключевыевзаимодействияпроисходятмеждуэндотелиоцитамиивнеклеточнымматриксом.
В настоящее время изучен широкий спектр ростовых факторов,способствующих или тормозящих ангиогенез. Наиболее важные регуляторныесоединения входят в семейства эндотелиальных факторов роста (ЭФР),факторов роста фибробластов и трансформирующих факторов. Эти семействавключают множество белков близкой структуры, которые часто связываются содними и теми же или очень близкими рецепторами.
Большинство веществподавляют ангиогенез, некоторые являются результатом протеолиза болеекрупных молекул, таких как коллаген VIII, антитромбин III и плазминоген [1,2, 5, 8, 10, 12].Активированные эндотелиоциты образуют новые кровеносные сосудыдвумя путями. Они либо распространяются вдоль существующих сосудов вновом направлении, либо прорастают внутри существующих сосудов, образуяразвилки.Этотпроцесстребуеттонкойклеточнойрегуляции,т.к.эндотелиоциты, потерявшие между собой контакт или обнаруживающие другдругавнесоответствующихпрограммированнойпосредствомкоторыхклеточнойклеткиусловиях,подвергаютсягибели.общаютсяапоптозуСигнальнымимеждусобой–механизмами,иопределяютсобственную судьбу, являются интегрины, молекулы адгезии (кадгерины,сосудистые эндотелиоциты, рецептор ЭФР) [7].Взаимодействия между эндотелиоцитами, перицитами (мезенхимальныеклетки,поддерживающиеэндотелий)игладкомышечнымиклеткамиосуществляются посредством факторов роста и ангиопоэтинов.
Ангиопоэтин-1,высвобождаемый перицитами, усиливает ангиогенез. Ангиопоэтин-2 являетсяего антагонистом. Он связывается с тем же рецептором, что и ангиопоэтин-1,однако, под его влиянием происходит атрофия сосудов. В присутствии ЭФРангиогенез стимулируется [4, 9, 13]. В этот процесс вовлечено большое30количество клеток разных типов и их продуктов, основными участникамиявляются клетки трофобласта и натуральные киллеры.Посколькуплацента–этоорган,осуществляющийтранспортпитательных веществ, респираторных газов и продуктов жизнедеятельностимежду организмами матери и плода, адекватный плацентарный кровоток иваскуляризация являются главными компонентами нормальной плацентарнойфункции и ключевыми для роста и развития плода, во многом определяющимисостояние здоровья человека в последующие периоды жизни.
Изменения встановлении полноценнойсосудистой системы наряду с нарушениемпроцессов пролиферации трофобласта, его миграции и инвазии, очевидно,являютсяуниверсальнымипусковымимеханизмамидлябольшинстваотклонений в нормальном течении гестации.На многочисленных моделях с использованием животных, где развитиеплаценты и/или рост плода были нарушены, показаны редукция маточноплацентарного кровотока и нарушение васкуляризации плаценты. Такжеисследованиями как отечественных, так и зарубежных авторов было показано,что терапия, направленная на усиление плацентарного кровотока, можетспособствоватьнормализацииростаплода,нарушенноговследствиенеполноценного питания матери.Ангиогенез является одним из иммуноопосредованных процессов,поскольку напрямую связан с активацией клеток – продуцентов факторовроста, в том числе и иммунокомпетентных клеток, что необходимо дляосуществления ключевых механизмов образования и роста сосудов.Список регуляторов ангиогенеза достаточно широк и включает не толькоразличный спектр веществ, но и ряд определенных состояний организма:цитокины, гормоны и факторы роста; компоненты экстрацеллюлярногоматрикса (ламинин, фибронектин) и их рецепторы (интегрины a-V, a-V);матричные металлопротеиназы (MMPs) и их тканевые ингибиторы (TIMPs) ирегуляторы (MMPs); протеазы – плазминоген, активаторы урокиназы (иРА) и31урокиназы тканевого типа (tPA), фибрин; воспалительные клетки и перициты;гипоксия и гипогликемия; острый стресс и перенапряжение.Среди регуляторов, контролирующих неоваскуляризацию, важное местозанимаютбиологическиактивныеполипептиды–факторыроста,стимулирующие или ингибирующие ангиогенез, а также другие клеточныепроцессы, включая митогенные эффекты [14, 35].Факторы роста – полипептиды с молекулярной массой 5–50 кДа,объединенные в группу трофических регуляторных субстанций.
Подобногормонам, эти факторы обладают широким спектром биологического действияна многие клетки – стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис,дифференцировку.Васкулоэндотелиальныйфактор роста (VEGF)–гетеродимерныйгликопротеиновый ростовой фактор, продуцируемый различными типамиклеток. Это потенциальный митоген для эпителиальных клеток сосудов. Оноказывает сильное влияние на проницаемость сосудов, является мощнымангиогенным белком в различных экспериментальных системах, принимаетучастие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях [20].VEGFчрезвычайноважендляформированияадекватнойфункционирующей сосудистой системы в ходе эмбриогенеза и в раннемпостнатальном периоде. У взрослых его физиологическая активностьограничена.
Эксперименты на мышах показали следующее:•Целенаправленное повреждение одной или двух аллелей гена VEGFприводит к гибели эмбриона.•Инактивация VEGF в период раннего постнатального развития такжеведет к летальному исходу.•Повреждение VEGF у взрослых мышей не сопровождается какими-либоявными аномалиями, поскольку его роль ограничена развитием фолликулов,заживлением ран и репродуктивном циклом у самок.Известно, что ингибирование функции VEGFA может привести кбесплодию из-за блокировки функции желтого тела.
Инактивация одиночного32VEGF аллеля ведет к гибели эмбрионов из-за аномалий развития кровеносныхсосудов примерно на 9-й день беременности. Дифференцировка ангиобластовпри этом не нарушена, но нарушено образование просветов сосудов,ответвлений и ангиогенез.Инактивация VEGF во время постнатального развития ведет кнарушению постнатального развития сосудов и жизнеспособности эндотелия,увеличивает смертность, задерживает рост и нарушает развитие печени, сердцаи почек.Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения иминимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активногоангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос).
Экспрессия VEGFусиливается во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда,сетчатки, воспаление, атеросклеротические бляшки и опухоли) [10]. Научнодоказано усиление экспрессии VEGF при хроническом эндометрите [15].Факторы роста являются медиаторами как эстрогенов, так и прогестероназа счет ауто- и паракринного действия, способствующего регуляции процессовпролиферации и дифференцировки в эндометрии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
