Диссертация (1140228)
Текст из файла
Министерство здравоохранения и социального развития Российской ФедерацииГосударственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМашкова Тамара ЯкобовнаКЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА, ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИПРИОБРЕТЕННЫХ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИИ ВСИСТЕМЕ МЕРОПРИЯТИЙ ПРОФИЛАКТИКИПОВТОРНЫХ НЕУДАЧ ЭКО14.01.01 – «Акушерство и гинекология»Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:член-корр.
РАН,профессор, д.м.н.,А.Д. МАКАЦАРИЯМосква – 20161ОГЛАВЛЕНИЕВведение……………………………………………………..………... стр. 5Глава IМатеринская тромбофилия, ангиогенные факторы инеудачи ЭКО (Обзор литературы) ...……………………... стр. 111.1 Взаимосвязь между неудачами ЭКО и материнскойтромбофилией ……………………...……………………… стр. 131.2 Ангиогенные факторы и неудачи ЭКО…………………..Глава IIстр. 30Общеклиническая характеристика больных. Материалыи методы исследования …………………………………...стр.
412.1. Клиническая характеристика обследованных пациентокстр. 412.2. Методы исследования …………………………………..… стр. 49Глава IIIФакторы ангиогенеза и структура тромбофилии уженщин с неудачами ЭКО ………………………………... стр. 63Глава IVОсновные принципы профилатики повторных неудачЭКО у женщин с тромбофилией …………………………. стр. 76Глава VОбсуждение полученных результатов …………………...
стр. 94Выводы………………………………………………………..……... стр. 116Практические рекомендации …………………………………..………. стр. 117Список литературы ………………………………………………..……. стр. 1192СОКРАЩЕНИЯа-Гл – агонисты гонадолиберинаАГП – антенатальная гибель плодаАД – артериальное давлениеАДФ – аденозиндифосфатАКА – антикардиолипиновые антителаАПФ – ангиотензин-превращающий факторАТ III – антитромбин IIIАФА – антифосфолипидные антителаАФС – антифосфолипидный синдромАЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое времяВА – волчаночный антикоагулянтВРТ – вспомогательные репродуктивные технологииДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертываниеИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидамРНК – матричная рибонуклеиновая кислотаНМГ – низкомолекулярный гепаринПИ – протромбиновый индексПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плацентыПЦР – полимеразная цепная реакцияПЭ – перенос эмбрионовСГЯ – синдром гиперстимуляции яичниковСЗВРП – синдром задержки внутриутробного развития плодаСПКЯ – синдром поликистозных яичниковСПП – синдром потери плодаСЭРФ – сосудистый эндотелиальный фактор ростаТАТ – тромбин – антитромбинТЭГ– тромбоэластографияТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерииУЗИ – ультразвуковое исследование3ФПН – фето-плацентарная недостаточностьХГЧ – хорионический гонадотропин человекаЦНС – центральная нервная системаЧМГ – человеческий менопаузальный гонадотропинЭКГ – электрокардиографияЭКО – экстракорпоральное оплодотворениеЭФР – эндотелиальный фактор ростаЭхоКГ – эхокардиографияАРС – активированный протеин СAPC-R – резистентность к активированному протеину СCBS – цистатионин-β-синтазыELISA – энзим-связанный иммуносорбентный анализFV – фактор VFVa – активированный фактор VFVIII – фактор VIIIFVIIIa – активированный фактор VIIIFХa – активированный фактор Хma – максимальная амплитуда тромбоэластограммыMMPs – матричные металлопротеиназыMTHFR – метилентетрагидрофолатредуктазаNO – оксид азотаPAI-1 – ингибитор активатора плазминогена-1PDGF – тромбоцитарный фактор ростаPIGF – плацентарный фактор ростаTAFI – активируемый тромбином ингибитор фибринолизаTIMPs – тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназыtPA – урокиназы тканевого типаsVEGF-R1 – растворимый рецептор 1 васкуло-эндотелиального фактора ростаVEGF – васкулоэндотелиальный фактор роста4ВВЕДЕНИЕАктивноевнедрениевклиническуюпрактикупрограммыэкстракорпорального оплодотворения (ЭКО) делает актуальным повышение еёэффективности и безопасности для здоровья матери и будущего ребёнка.Частота наступления беременности после проведения процедуры ЭКО, поданным разных центров ЭКО, находится в пределах 20-40% [Грищенко В.И.,Петрушко М.П., Пинаев В.И., 2000].
Широкое внедрение в медицинскуюпрактику этого высокотехнологичного метода позволяет решать проблемунаступления беременности у семейных пар с различными формами бесплодия.Однако более 50% пациенток с наступившей после ЭКО беременностьюсталкиваются с проблемой невынашивания беременности, особенно в первомтриместре [Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2005 г.]. Частота самопроизвольногопрерывания беременности после экстракорпорального оплодотворения ипереноса эмбрионов, по данным различных авторов, варьирует от 18,5 до 32%.Наиболее уязвимым этапом программы ЭКО, с точки зрения вынашиваниябеременности, является период имплантации и ранние сроки беременности[Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., 2012; Доброхотова Ю.Э., 2014г.].Среди известных причин, приводящих к потере беременности, одно изважных мест занимают тромбофилии [Серов В.Н., 2013 г.; Kovac M., Mitic G.
etal., 2010].На сегодняшний день известен целый ряд генетических мутаций иполиморфизмов генов тромбофилической направленности, ответственных запотериплоданаразныхсрокахбеременности.Генетическаяформатромбофилии среди причин невынашивания составляет от 10 до 30% [ДолговВ.В., 2005 г.; Brenner B., 2004]. В настоящее время большое вниманиеуделяетсяизучениюбеременности[KhamashtaM.приA.,антифосфолипидногоантифосфолипидном2006]),синдромасиндромегипергомоцистеинемии(частотапотерьдостигает50-75%ипричиндругихрепродуктивных потерь.5Данные литературы позволяют предположить, что потери беременностипосле ЭКО в определенной мере также могут быть связаны с различнымиформами тромбофилии [Макацария В.О., Бицадзе.
В.О., 2015 г.].Наступлениебеременностисопровождаетсяфизиологическойперестройкой функционирования систем организма, в том числе и системыгемостаза с возрастанием коагулянтного потенциала [Серов В.Н., 2006 г.;Рудакова Е.Б., Бесман И. В., 2010 г.].Программа ЭКО, включающая применение массивных доз гормональныхпрепаратов, в том числе аналогов гонадолиберина и гонадотропинов, можетоказывать негативное влияние на параметры системы гемостаза. При наличииу пациентки генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии,возможны более выраженные изменения активности системы гемостаза.Нарушениебалансасвертывающей,противосвертывающейифибринолитической систем может быть этиопатогенетическим факторомнарушения процессов имплантации плодного яйца в эндометрий [Mazhar S.B.,Emanuel A., 2011], следствием которого становится неблагоприятный результатпрограммы ЭКО.Присутствие у женщины генетической и приобретённой формытромбофилии, может обусловливать субклинические аборты, что маскируетсяв виде бесплодия неясного генеза.Одно из самых серьезных осложнений программы ЭКО – синдромгиперстимуляции яичников (СГЯ), при котором уровень стероидных гормоновособенно эстрадиола на порядок и более превышает таковой в спонтанномменструальном цикле§ так же сопровождается нарушениями гемостаза: отлегких до угрожающих жизни [Schenker J.C., 1997].Нормальное течение гестации определяется состоянием кровообращенияв системе мать-плацента-плод.
Изменения в становлении полноценнойсосудистойсистемынарядуснарушениемпроцессовпролиферациитрофобласта, его миграции и инвазии, очевидно, являются универсальными6пусковыми механизмами для большинства отклонений в нормальном течениигестации.Процесс ангиогенеза регулируется продукцией ангиогенных факторов,контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующихпролиферацию клеток и тканей.Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста вформированиитакихфундаментальныхпроцессов,какростидифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез,образование сосудов de novo.
Факторы роста являются стимуляторамиангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа,приэтомрегулируютинвазию,дифференцировкуиметаболическуюактивность трофобласта в момент плацентации [Серов В.Н., 2014 г., ChamockJones, D.S., 2000; Kumazaki, K., 2002].В связи с этим представляется необходимым вести поиск методов,позволяющих нивелировать возможные причины неэффективности попытокЭКО и снизить риск осложнений при проведении программы и дальнейшемтечении беременности.Целью нашего исследования явилось совершенствование принциповобследования и профилактики повторных неудач ЭКО.Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:1.
Изучить частоту и спектр генетической тромобофилии у пациенток снеудачами ЭКО.2. Изучитьчастотуантифосфолипидногосиндромаиспектраантифосфолипидных антител.3. Изучить частоту гипергомоцистеинемии у пациенток с неудачами ЭКО.4. Исследовать эндотелиальный фактор роста у пациенток с неудачами ЭКО.5.
Оптимизировать патогенетическую профилактику повторных неудач ЭКОу пациенток с тромбофилией и предрасположенностью к нарушениюангиогенеза.7Научная новизна исследования:Проведено исследование, посвященное изучению роли генетическихформнарушенийциркуляциивсистемегемостазаантифосфолипидныхтромбофилическогоантител,характера,гипергомоцистеинемиииангиогенных факторов роста у пациенток в неудачах ЭКО.Изучены частота и спектр генетических тромбофилических мутаций иполиморфизмов,частотаиспектрциркулирующихантител,уровеньгомоцистеина и эндотелиального фактора роста у пациенток, имевшихнеудачные попытки ЭКО. С учетом полученных результатов сформулированыпринципы подготовки пациенток к программе ЭКО.Совершенствованы принципы профилактики повторных неудач ЭКО приведении пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
