Диссертация (1140228), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Путём ПЦР-диагностики у 18% была выявлена мутациягена протромбина G20210A в 3’-нетрансулируемом участке. В контрольнойгруппе мутация было обнаружена у 1%. Риск возникновения тромбозов приэтой мутации возрастает почти в 3 раза. Функциональные исследования в рядеслучаев (почти у 87% с мутацией протромбина) выявляют повышенныйуровень протромбина (>115%). Согласно данным мультицентрового трайла,проводимого в 9 странах, включающего 5527 пациентов, была выявленагетерозиготнаяформамутациипротромбинаG20210A.Приэтомзаболеваемость в Южной Европе составила около 3%, а в Северной Европе –примерно 1,7%. Подобно мутации FV Leiden, мутация протромбина оченьредка среди населения Африки и Азии. Частота данной мутации упредставителей кавказской расы составляет 2% [6, 41, 57, 111, 136]. Совсемнедавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации генапротромбина и V фактора.
Для сочетания этих факторов характерны оченьранние тромбозы в возрасте 20-25 лет, с увеличением тромбоэмболическихосложнений при беременности и после родов [118].В последние годы появились данные о важной роли в патогенеземикроциркуляторныхитромботическихосложненийприразличныхзаболеваниях, в том числе в акушерской практике гипергомоцистеинемии [21].18Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как факторповышенного риска целого ряда акушерской осложнений, таких какпривычныеранниепотерибеременности,раннееначалогестоза,преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержкавнутриутробного развития, а также тромбозы и тромбоэмболии.
Наряду снекоторыми другими нарушениями обмена, гипергомоцистеинемия являетсянезависимымфакторомрискаразвитияатеросклерозаиразличныхтромбоассоциированных осложнений [57, 92, 103, 104, 117].Источником гомоцистеина в организме человека является метионин,получаемый с пищей. В пищевых продуктах гомоцистеин содержится востаточныхколичествах.Гомоцистеинсинтезируетсяворганизмеизметионина путём реакции трансметилирования.
Образующийся гомоцистеин,путём реметилирования, способен вновь превращаться в метионин. Этареакция (реметилирования), в которой гомоцистеин получает метильнуюгруппу от 5-метилтетрагидрофолата, катализируются ферментом метионинсинтетазой с участием витамина В12 (кобаламина) в качестве кофактора.Фермент 5-метилтетрагидрофолат образуется из 5,10-метилентетрагидрофолатпод влиянием фолат-зависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы(MTHFR).
Фолиевая кислота является субстратом для лабильных метильныхгрупп метионинового цикла. И именно низкая концентрация фолатов в плазмекрови способна значительно влиять на содержание гомоцистеина. Кроме того,уровень гомоцистеина в плазме крови зависит от ряда других факторов, такихкак генетические факторы, физиологические особенности, образ жизни,сопутствующие заболевания, лекарственные препараты [6, 39].В 1970-е годы началось изучение MTHFR.
Исследования выявили связьнаследственногогомоцистеина.дефицитаНаиболееэтогоизученнымферментаявляетсяснарушениемдефектферментаобмена5,10-метилтетрагидрофолатредуктазы. Ген MTHFR находится на первой хромосомев локусе 1р36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента,вызывающих тяжёлую недостаточность MTHFR, но большинство из этих19вариантов редко. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильныйаллель С677Т и аллель А1298С. Аллель С677Т является результатом точечноймутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин.
Посколькумутация MTHFR С677Т может сопровождаться, помимо повышения уровнягомоцистеина, дефицитом фолата, могут иметь место и клиническиепроявления дефицита фолата.Гипергомоцистеинемияэндотелиальныхклетокприводит(клетокквыстилкиповреждениюкровеносныхиактивациисосудов),чтозначительно повышает риск развития тромбозов. Тромбогенное действиегомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия,неспецифическимингибированиемсинтезапростациклина,активациейфактора V, торможением активации протеина С, блокадой связываниятканевого плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокиеуровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижениясинтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевогофактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток [39, 43, 112].Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции как следствиегипергомоцистеинемии приводят к целому ряду акушерских осложнений.Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут бытьпричиной репродуктивной недостаточности, невынашивания беременности ибесплодия в результате дефектов имплантации эмбриона [19, 107].Изучение системы гемостаза в условиях проведения стимуляциисуперовуляцииначатосравнительнонедавно.Полученныеданныеподтвердили наличие мощного триггерного влияния гормональных препаратови гиперпродукции эстрогенов на систему свертывания крови [28, 35, 57, 67].Следует отметить повышенный интерес ряда зарубежных исследователейк изучению роли АФА и скрытых генетических форм тромбофилий нарезультаты ЭКО.
По данным Stern C. и др. доказана связь между неудачамиЭКО и циркуляцией кофакторов β2-ГП1 [102].20По данным литературы [23], АФС, диагностируемый у каждой третьейпациентки с ЭКО (экстракорпоральным оплодотворением), не завершившимсяразвитиембеременности,являетсяважнымфактором,влияющимнарезультаты ЭКО.По данным Schachter M. et al. витаминотерапия во время индукцииовуляции или ЭКО (фолиевая кислота, В6 и В12) способствует значительномуснижению гомоцистеина: в среднем с 9,5 до 5,2 мкмоль/л (-32,9% отисходного, р=0,007) [108].Эффекты тромбофилии, генетически обусловленной или обусловленнойАФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца, недостаточнаяглубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие –эндотелиопатия [8, 39].При наличии генетических и приобретенных (АФС) форм тромбофилиимогут иметь место субклинические аборты, что маскируется в виде бесплодиянеясного генеза.
Бесплодие в таких случаях может быть обусловлено раннимипреэмбрионическимипотерямивследствиедефектовимплантацииоплодотворенной яйцеклетки [12].Вторая причина неудач ЭКО – это осложнения, возникающие посленаступления беременности, ведущие к потере плода.Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременныхпосле ЭКО сталкивается с проблемой невынашивания беременности, особенновеликрискпрерываниябеременностивIтриместре[31].Частотасамопроизвольных выкидышей в I триместре при беременности, наступившейв результате ЭКО, достигает 21% [32, 53].По мнению А.Д. Макацария и соавт. [8], от 30 до 60% всех случаевпривычного невынашивания беременности связаны с тромбофилиями.Частотабесплодияуженщинспривычнымневынашиваниембеременности в анамнезе в 2 раза выше, чем в популяции.
Возможныймеханизм данного состояния – потеря беременности на очень ранней,21доклинической стадии, что зачастую трактуется как бесплодие неясного генеза[9].Наличие генетических форм тромбофилий, особенно их сочетание сантифосфолипидным синдромом, может быть причиной клинически недиагностированных ранних преэмбрионических потерь [60].Среди причин привычной потери беременности 10-30% по даннымразных авторов приходиться на генетические формы тромбофилии [43, 88].С другой стороны, американская ассоциация по репродуктивноймедицине (American Society of Reproductive Medicine, ASRM, 2008) не считаетнеобходимым обследование на выявление различных форм тромбофилии уженщин, проходящих лечение в программах ЭКО [10].
Однако мнениеамериканской ассоциации по репродуктивной иммунологии (American Societyfor Reproductive Immunology, ASRI) в этом вопросе является противоположным[11].В работе Glueck C.J. и соавт. исследовали причину бесплодия ипривычного невынашивания после процедуры ЭКО у 32-летней бесплоднойпациентки с аменореей и СПКЯ, у которой в анамнезе было 10 попыток ЭКО, втом числе 7 неудачных попыток, 1 – преждевременные роды, 2 – выкидыш на8-й и 17-й неделях. Для лечения СПКЯ использовали метформин (2,55 г/сут.) сцелью улучшения фибринолититических свойств крови за счет подавленияингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
После 4 месяцев леченияуровеньингибитораактиватораплазминогена,атакжеинсулина,андростендиона и тестостерона нормализовались, на 16% снизилась масса.Исследователями были сделаны выводы, что причиной неудачных исходовбеременности могли быть семейная тромбофилия и гипофибринолиз, которыеобуславливалиматочно-плацентарнуюсосудистуюнедостаточностьврезультате тромбообразования [104].A.Beer и J.Kwak [81] выделили категории, являющиеся причинойпривычного невынашивания, неудач ЭКО и некоторых форм бесплодия.221 Категория – антифосфолипидный синдром, связанный с циркуляциейантифосфолипидных антител.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
