Диссертация (1140228), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Не менее важным является сохранение наступившей беременностии рождение живого, здорового ребенка.По данным различных авторов, беременность, наступившая в результатеприменения ВРТ, относится к категории высокого риска и отличаетсяповышеннойчастотойсамопроизвольногопрерыванияиакушерскихосложнений.Так, в работах Кулакова В.И. и соавт. (2005), частота угрозы прерыванияв первом триместре после ВРТ составляет 69-94%, отслойка хориона имеетместо в 18-26% [Лысая Т.Н., 2002; Кулаков В.И., 2005].По результатам исследований Радзинского В.Е. и соавт. (2009), частотаугрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% притрубно-перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии.Несколько более низкая частота угрозы прерывания в первом триместребеременности приведена в работах Сидельниковой В.М.
и соавт. (2005) - в20,3% [49].Корсак В.С. отмечает, что срочные роды имели место у 73,1% пациентокпосле ВРТ, преждевременные роды - у 33,6%, прерывание беременности до 20недель - у 21% [38].Частота плацентарной недостаточности, по данным российских авторов,составляет во втором триместре 12-19%, в третьем триместре – 6-9%, при этомСЗРП отмечена во втором триместре в 10-13%, в третьем триместре – в 2-6%[Кулаков В.И., 2005].По данным зарубежных исследователей, синдром задержки роста плода(СЗРП) отмечена в 3,6% случаев после ЭКО, в 1,4-7,4% после ЭКО/ИКСИ, в9510,3% случаев после переноса криоэмбрионов; при этом частота СЗРП приспонтанной беременности составляла 0,5-1% [Seak H.H., 2008; Honglu D.P.,2010].Высокая частота осложнений беременности после экстракорпоральногооплодотворения и подсадки эмбриона создает необходимость скрининговогообследования пациенток с целью определения степени риска возможныхосложненийивыработкитактикиведениябеременностииродов,направленных на сохранение здоровья пациенток и получения здоровогопотомства.В настоящее время доказано, что в основе формирования осложненийбеременности лежат нарушения этапов инвазии трофобласта и недостаточнаятрансформация спиральных артерий, приводящих к снижению кровоснабжениярастущей плаценты, гипоксии, нарушению секреции ангиогенных факторов,самопроизвольным выкидышам, внутриутробной задержке роста и гибелиплода, отслойке плаценты и гестозу [Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., 2012].Таким образом, формирование осложнений беременности происходит еще впервом триместре беременности, начиная с этапа имплантации.С этой точки зрения имплантация является наиболее уязвимым этапомпрограммы ЭКО/ИКСИ и ПЭ не только в плане возникновения беременности,но и ее вынашивания на ранних и последующих этапах.Каждый случай неполноценной имплантации, ведущей к осложненномутечениюбеременностисдальнейшейпотерейплода,предопределенсочетанным влиянием различных неблагоприятных факторов, среди которых вбольшинстве случаев можно выделить факторы, которые определяют уровеньи степень нарушения процессов, обеспечивающих имплантацию и ееполноценность.Ведущей причиной ранних эмбрионических потерь по данным рядаисследователей является патология системы гемостаза, что заставляет обратитьпристальное внимание на ее роль в ранних этапах процесса репродукции [17].96Многие вопросы связи тромбофилических нарушений и осложненийбеременности уже изучены [8, 9, 13, 20], но в отношении этой проблемы вконтексте программ ВРТ предстоит еще многое детализировать.Исследования,посвященныеизучениюролинаследственныхиприобретенных дефектов гемостаза в этиологии преэмбрионических потерь идругих акушерских осложнений, активно ведутся с середины 90-х годовпрошлого столетия.
С тех пор накоплено достаточно данных, позволившихвыделить тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашиваниябеременности [47, 48, 85, 117].Расширились представление о механизмах, приводящих к потери плода упациенток с тромбофилией.Если ранее участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложненийрассматривалосьисключительносточкизренияпроцессовмикротромбирования сосудов плацентарного ложа и нарушения, вследствиеэтого, маточно-плацентарного кровотока, то в последние годы широкообсуждаются нетромботические эффекты тромбофилии – влияние на этапеимплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу.Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционированиеплаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиальногемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракриннойрегуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции ив случае генетических дефектов свертывания.
К таким дефектам относятсядефициты протеина С, протеина S, АТ III, мутация фактора V Leiden, мутацияпротромбина,дефицитгепарин-кофактораII,дефицитпротромбина,плазминогена, фактора XII, дисфибриногенемия, синдром липких тромбоцитови другие [8, 9, 39, 43, 94, 121, 129, 134].Относительно роли различных форм тромбофилии в патогенезепривычного невынашивания беременности и преэмбрионических потерь, в томчисле, при неудачах ЭКО, а также других различных акушерских осложнений,97наиболее важным представляется мультифакториальный генез и полиморфизмгенетических форм тромбофилии.На сегодняшний день известен широкий спектр генетических мутаций иполиморфизмовгенов,которыйвключаетдефектыгеновразличныхкомпонентов системы гемостаза, различные дефекты (различные точечныемутации) одного и того же компонента системы гемостаза, которые могут бытьпредставлены в гетеро- или гомозиготной форме и сочетаться с другимигенетическимидефектамикомпонентовсистемыгемостазаилисприобретенными формами тромбофилии [15, 39, 60].Генетическиобусловленныедефектысистемыгемостазатромботического характера, их сочетание, в том числе с приобретеннымиформами тромбофилии, обуславливают дисбаланс в системе гемостаза и, какрезультат снижение естественной противотромботической защиты и/илиактивацию протромботических механизмов, что приводит к тромбофилии.И какими бы не были инициальные причины тромбофилии, результат вомногом зависит от синергизма эффектов на систему гемостаза (рис.
12)..Основные формы тромбофилии представлены на рис. 13.Рис. 12. Основные механизмы развития тромбофилии98Приобретенные нарушения:АФА, гипергомоцистеинемияТРОМБОФИЛИЯСмешанные формыЯтрогенныеГенетические формы:FV Leiden, протромбин G20210A, АТ III, дефицитпротеина С, увеличение PAI-1, мутацияфибриногена и др.Рис. 13. Основные причины тромбофилических состоянийС учетом имеющихся знаний о роли тромбофилии в развитииосложнений беременности, мы изучили частоту генетических мутаций иполиморфизмов генов тромбофилической направленности у пациенток,имевших неудачные попытки ЭКО.
Спектр исследуемых форм тромбофилиивключал мутации: FV Leiden (G1691А), протромбина G20210А, MTHFR(C677T) и полиморфизмы генов: PAI-1 («675 4G/4G», «675 4G/5G»),фибриногена «455 G/A», тромбоцитарных рецепторов GP 1а «807 C/T» и GPIIIa «1565 Т/С», ангиотензин-превращающего фактора «I/D»; «D/D», рецепторак ангиотензину II «1166А/С», тканевого активатора плазминогена «I/D».Результатыпоказаливысокуючастотуприсутствияуказанныхгенетических мутаций и полиморфизмов генов у обследованных пациенток.Наиболее часто выявляемыми мутациями и полиморфизмами былиполиморфизм гена PAI-1, мутация гена MTHFR C677T, полиморфизм «I/D» вгене тканевого активатора плазминогена и полиморфизм гена фибриногена«455 G/A».Из 115 обследованных пациенток полиморфизм гена PAI-1 имели 77женщин, что составило 66,9%.
При этом гетеро- («675 4G/5G») и гомозиготные(«675 4G/4G») формы встречались одинаково часто (33,9% и 33,0%соответственно). Мутация гена MTHFR C677T была выявлена у 66,1%99женщин, чаще в гетерозиготной форме (50,4%). Полиморфизм «I/D» в генетканевого активатора плазминогена определялся у 60,9% женщин, из нихгомозиготные формы составили 20,9%. Полиморфизм гена фибриногена «455G/A» выявлен у 47,8% пациенток, из них гетерозиготный - у 31,3%,гомозиготный - у 16,5%.Полиморфизмы, наиболее часто выявляемые у пациенток с неудачамиЭКО, демонстрировали генетически детерминированные дефекты системыфибринолиза (полиморфизм гена PAI-1, полиморфизм «I/D» в гене тканевогоактиватора плазминогена и полиморфизм гена фибриногена «455 G/A»).Система фибринолиза, как установлено, играет важную роль в процессахнаступления беременности.
Подготовка к имплантации сопровождаетсяповышением содержания в эндометрии ингибитора активатора плазминогена 1(РАI-1), тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогенатканевогоиурокиназноготипов [14, 15, 75, 119, 120], снижениеметаллопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1 [70, 130],которые происходят под влиянием прогестерона. Эти функциональныеизменения активности системы гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярногоматрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий приинвазии трофобласта.Эмбрион со своей стороны синтезирует активаторы плазминогенатканевого и урокиназного типов (t-PA и u-PA) и протеазы, которыенеобходимы для разрушения экстрацелюлярного матрикса в процессеимплантации.
С помощью ферментов, секретируемых эмбрионом, происходитдозированное разрушение матрикса. Клетки эндометрия не фагоцитируются ине разрушаются, а как бы «отодвигаются» посредством контактногоингибирования, и освободившееся место занимает эмбрион.Генетически обусловленные дефекты фибринолиза, которые в рядеслучаев выявлялись не изолированно, а сочетались с другими генетическимиполиморизмами, предопределяют нарушение процесса внедрения плодного100яйца в эндометрий, что приводит к нарушению имплантации – ключевомумоменту в возникновении беременности и последующего ее развития.Выявленные генетически предопределенные нарушения фибринолиза,таким образом, позволяют объяснить неудачные попытки экстракорпоральногооплодотворения у обследованных нами женщин, а также высокую частотупотерь плода в анамнезе, в том числе на преэмбрионической и раннейэмбрионической стадии.Сочетание полиморфизма гена PAI-1 и полиморфизма «I/D» в генетканевого активатора плазминогена имели почти половина (48,7%) всехпациенток с неудачами ЭКО.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
