Диссертация (1140228), страница 13

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 13)

Возраст пациенток был от23 до 39 лет.Акушерский анамнез пациенток II группы включал первичное ивторичное бесплодие длительностью от 2 до 12 лет, одну и более неудачныепопыткиЭКО,атакженеблагоприятныеисходыбеременности:преэмбрионические потери, ранние (до 12 недель беременности) и поздниевыкидыши у пациенток с вторичным бесплодием (табл. 14).Таблица 14Акушерский анамнез пациенток II группыПроявленияБесплодие первичноеБесплодие вторичноеПреэмбриональные потериРанние выкидыши (до 12 нед)Поздние выкидыши (после 12 нед.)Гестоз средней степени тяжестиПреждевременные родыСмерть новорождённых в раннем неонатальном периодеНеразвивающаяся беременность в сроке до 10 нед.Внематочная беременностьКоличество пациенток,n=85n%5530751911211101564,7%35,3%87,0%22,4%12,9%2,4%1,2%1,2%11,8%17,6%Первичным бесплодие было у 55 (64,7%) женщин II группы.

Вторичноеимели 30 (35,3%) женщин. Преэмбрионические потери в анамнезе были у 75женщин (87,0%). На потери плода на ранних сроках беременности(самопроизвольные выкидыши до 12 недель беременности) указали 19женщин, что составило 22,4% среди всех пациенток II группы. Потери плода вболее поздние сроки (после 12 недель) имели 11 (12,9%). У 10 (11,8%)76пациенток в анамнезе была неразвивающаяся беременность, у 15 (17,6%) –внематочная. В 2 случаях (2,4%) у пациентки с вторичной формой бесплодиятечение беременности в анамнезе осложнилось гестозом средней степенитяжести. Кроме того, отмечен случай преждевременных родов (1,2%) и смертьноворожденного в раннем неонатальном периоде (1,2%).Ни одна из 45 пациенток II группы не имела тромботических эпизодов ванамнезе.

Однако 32 (37,6%) женщины указали на отягощенность семейноготромботического анамнеза (рис. 11).37,6%отягощенный семейныйтромботический анамнезРис. 11. Семейный тромботический анамнез пациенток II группыОсновным критерием отбора пациенток в группу явилось наличиетромбофилии. К критериям тромбофилии были отнесены:—НаличиеАФС,мутацииFVLeiden,протромбина,гипергомоцистеинемия, их комбинации или комбинации с полиморфизмовгенов;— 3 или более гомозиготные формы полиморфизма генов;— 5 или более гетерозиготных полиморфизма генов.Структура тромбофилии пациенток II группы включала генетические икомбинированные формы.Антифосфолипидный синдром был диагностирован у 35 (41,2%)женщин, только в 3 случаях изолированно (3,5%). Гипергомоцистеинемияимела место у 20 (23,5%), во всех случаях выявлялась сочетано с генетическойтромбофилией.Среди генетических тромбофилических мутаций и полиморфизмов ввысоком проценте присутствовали полиморфизм гена PAI-1 67 (78,8%),77полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена (60 (70,6%)),полиморфизм гена фибриногена «455 G/A» (43 (50,6%)), полиморфизмытромбоцитарных гликопротеинов (40 (47,1%) и 36 (42,4%)).

Мутация генаMTHFR C677T место у 58 (68,2%) женщин. У 1 (1,2%) из пациенток былагетерозиготная форма мутации FV Leiden.Генетические мутации и полиморфизмы выявлялись комбинированно сантифосфолипиднымсиндромом,гипергомоцистеинемиейидругимигенетическими мутациями и полиморфизмами. Структура тромбофилии вцеломсоответствовалатаковойвIисследуемойгруппе.Наиболеераспространенными были сочетанное выявление полиморфизма гена PAI-1 иполиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена (43 (50,6%)),полиморфизма гена PAI-1 и полиморфизма фибриногена (28 (32,9%)),сочетание указанных трех полиморфизмов (24 (28,2%)), в том числе сциркуляцией АФА (19 (22,4%)).Эндотелиальный фактор роста сосудов, определяемый на 20-24 деньменстуального цикла был выше 42 пг/мл у 54 (63,5%) пациенток с неудачамиЭКО в анамнезе.

Средние значения показателя составили 98,6±9,3, чтодостоверно превышало таковой в контрольной группе и группе сравнения (p <0,05).Обязательным компонентом обследования пациенток с неудачами ЭКО ванамнезе в рамках подготовки к процедуре ЭКО было проведениегемостазиологического исследования с целью оценки функциональногосостояния системы гемостаза.Это было необходимо с целью:1) определения исходного уровня тромбофилии,2) выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта,3) контроля эффективности и безопасности применения препаратов.Исследованиесистемыгемостазавключалооценкуглобальныхобщеоценочных тестов, активности естественных ингибиторов свертывания,78таких как АТ III и протеин С и молекулярных маркеров тромбинемии ифибринообразования – комплексов ТАТ, Д-димера.Глобальные общеоценочные тесты (АЧТВ, ТЭГ, протромбиновое время)позволяли исключить геморрагическую наклонность, что было необходимопри планировании терапии актикоагулянтами у пациенток с генетическимиформамитромбофилии,антифосфолипиднымсиндромомигипергомоцистеинемией.

Результаты исследования представлены в табл. 15Таблица 15Показатели гемостазиограммы у пациенток II группы до началаантикоагулянтной терапииПоказателиКоличество тромбоцитов 1109/лАЧТВ (сек)АВР (сек)Концентрация фибриногена (г/л)Тромбоэластограммаr+k (мин)ma (мин)ИТП у.е.АТ III (%)АТ III (г/л)Протеин С (%)«Парус»-тест, (НО)ТАТ 110-6 г/лД-димер (мкг/мл)PAI-1 (мкМ)Агрегатограмма (Тma)АДФ 110-3М (%)АДФ 110-5М (%)АДФ 110-7М (%)адреналин 110-4Мристоцетинарахидоновая кислота 110-4Мколлаген (%)Пациентки IIгруппы, n=85Контрольнаягруппа, n=50Группасравнения,n=5031535 (р>0,05)31,64,3 (р<0,05)67,13,5 (р<0,05)3,41,8 (р>0,05)32524,034,35,565,35,23,21,132425,233,82,965,44,73,31,914,23,5 (р>0,05)61,22,2 (р>0,05)29,35,7 (р>0,05)96,16,2 (р<0,05)0,2750,048(р<0,05)105,63,2 (р>0,05)0,650,24 (р<0,05)8,502,32 (р<0,05)2,01,95,75±0,25*17,83,258,63,826,44,298,48,40,2800,05117,43,757,72,925,93,798,27,80,2790,045105,42,80,800,154,201,370,50,34,24±0,22105,62,50,810,264,301,460,50,24,19±0,1952,312,8 (р<0,05)40,43,8 (р>0,05)32,54,4 (р>0,05)52,22,6 (р<0,05)75,58,5 (р>0,05)42,82,4 (р>0,05)52,13,2 (р<0,05)40,32,635,53,130,12,841,43,650,15,543,33,637,72,842,11,936,13,230,32,441,72,952,03,443,13,737,52,6*р<0,00179В рамках гемостазиологического исследования наряду с оценкойактивности естественных ингибиторов свертывания (АТ III и протеин С), намипроизводилась оценка состояния фибринолитической системы (PAI-1).Ни в одном случае по данным гемостазиологического исследования небыло выявлено повышенной геморрагической наклонности.

Количествотромбоцитов было в границах нормы, результаты общеоценочных тестов вгруппе обследуемых не отличались от таковых в контрольной группе и группесравнения.Отмечена высокая агрегационная активность тромбоцитов в среднем погруппе, что могло быть обусловлено наличием АФС, а также высокойраспространенностьюполиморфизматромбоцитарныхгликопротеиновыхрецепторов (табл. ).Более высоким в сравнении с контрольной группой и группой сравненияу пациенток с неудачами ЭКО и тромбофилией был уровень PAI-1.

Егосредние значения составили 5,750,25 (р<0,001). В контрольной группе игруппе сравнения 4,240,22 и 4,190,19 соответственно. Повышение уровняPAI-1, вероятно, было связано с высоким процентом полиморфизма гена PAI-1,в частности с аллелем 4G.Отмечена дисфункция протеина С в исследуемой группе по даннымтеста глобальной оценки системы протеина С («Парус»-тест, ТехнологияСтандарт), о которой свидетельствовал уменьшенный коэффициент НО(нормализованное отношение) – 0,650,24 (в сравнении с 0,790,14 и 0,800,15в контрольной и группе сравнения соответственно (р<0,001).Выявлено значительное повышение уровней молекулярных маркеровтромбофилии (ТАТ и Д-Димер), средние значения которых в 2 и более разапревышали таковые в контрольной и группе сравнения.

Д-Димер составил всреднем 2,01,9 мкг/мл (норма 0,5 мкг/мл), ТАТ – 8,502,32 г/л. В контрольнойгруппе и группе сравнения указанные показатели составили: 0,50,3 мкг/мл и0,50,2 мкг/мл, 4,231,28 г/л и 4,201,36 г/л соответственно.80Структура тромбофилических нарушений отражена в таблице 16Уровень комплексов ТАТ был повышен у 37 пациенток (43,5%), уровень Ддимера – у 28 (32,9%). Высокая агрегационная активность тромбоцитоввыявлена у 43 пациенток (50,6%). Повышенный уровень PAI-1 имели 34женщины (38,8%).Таблица 16Структура тромбофилических нарушений у пациенток II группы(до начала антикоагулянтной терапии)Количество пациентов(n=85)n%ПоказателиТАТ Д-димер Гомоцистеин ВА (+)Анти 2-GpI антитела Анти-протромбиновые антитела АКА 372820221661743,5%32,9%25,9%20,0%18,8%7,1%18,80%PAI-1 Агрегационная активность 344338,8%50,6%Такимобразом,результатыгемостазиологическогоисследованияпоказали на повышенную активность системы гемостаза тромбофилическогохарактера: уровни ТАТ, Д-димера, агрегационной активности тромбоцитов.С учетом данных гемостазиологического исследования, пациенткам IIгруппы проводилась патогенетически обоснованная подготовка к планируемойпроцедуре экстракорпорального оплодотворения.Базисной являлась терапия противотромботическими препаратами.Назначалисьаспиринвдозе75мгинизкомолекулярныйгепарин(фраксипарин, клексан или фрагмин).

Доза препарата НМГ определялась взависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активноститромбоцитов и веса женщины. Терапию НМГ получали, начиная с фертильногоцикла, в рамках подготовки к программе ЭКО, а именно, в процессе81стимуляции овуляции. За сутки до планируемой пункции препарат отменяли споследующим продолжением терапии через 12 ч после подсадки эмбрионов.С наступлением беременности низкомолекулярный гепарин назначался впрофилактической дозе (для фраксипарина профилактическая доза составлялаот 0,3 до 0,6 мл в зависимости от веса женщины) 1 раз в сутки подкожно.Терапия низкомолекулярным гепарином проводилась в непрерывном режиме втечениевсейбеременности,аспиринназначалсявзависимостиотагрегационной активности тромбоцитов.Контроль эффективности и коррекция дозы препарата осуществлялся 1раз в 2 недели и подразумевал определение уровня молекулярных маркеровтромбофилии комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) и Д-димера.Дополнительная терапия включала витамины для беременных; фолиевуюкислоту (у пациенток с гипергомоцистеинемией не менее 4 г/сутки в качествебазисной терапии + витамины В6, В12); полиненасыщенные жирные кислоты(омега-3, омега-6).Кроме того, применялся метод гирудотерапии (1,5 месяца до программыЭКО).

Характеристики

Список файлов диссертации