Диссертация (1140228), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Ангиопоэтин-1высвобождается перицитами (мезенхимальные клетки, поддерживающиеэндотелий) и усиливает ангиогенез. Ангиопоэтин-2 связывается с тем жерецептором, что и ангиопоэтин-1, однако является его антагонистом, и под его107влиянием происходит атрофия сосудов, однако в присутствии ЭФР ангиогенезстимулируется [4, 9, 13].Регуляция ангиогенеза предполагает реализацию этих механизмов черезфакторы,которыевоздействуютнасосудообразование.Онимогутактивировать и подавлять развитие сосудов, ускорять, интенсифицировать ихрост, влиять на формирование стенки сосудов, направление их роста.В настоящее время изучен широкий спектр ростовых факторов,способствующих или тормозящих ангиогенез.
Наиболее важные регуляторныесоединения входят в семейства эндотелиальных ростовых факторов, факторовроста фибробластов и трансформирующих факторов. Эти семейства включаютмножество белков близкой структуры, часто связывающихся с одними и темиже или очень близкими рецепторами. Большинство веществ подавляютангиогенез, некоторые являются результатом протеолиза более крупныхмолекул, таких как коллаген VIII, антитромбин III и плазминоген [1, 2, 5, 8, 10,12].Список регуляторов ангиогенеза достаточно широк и включает не толькоразличный спектр веществ, но и ряд определенных состояний организма.Эндогенными регуляторами ангиогенеза являются цитокины, гормоныи факторы роста; компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ламинин,фибронектин)иихрецепторы(интегриныa-V,a-V);матричныеметаллопротеиназы (MMPs) и их тканевые ингибиторы (TIMPs) и регуляторы(MMPs); протеазы – плазминоген, активаторы урокиназы (иРА) и урокиназытканевого типа (tPA), фибрин; воспалительные клетки и перициты; гипоксия игипогликемия; острый стресс и перенапряжение.Процессы сосудистого роста находятся под контролем индукторов иингибиторов васкуляризации.В норме секреция тканевых ингибиторов ангиогенеза превалирует надиндукторами.
В результате во взрослом организме процесс ангиогенезаподавлен, и только 0,01% эндотелиальных клеток способны к делению.Уменьшение синтеза ингибиторов или увеличение секреции индукторов108приводит к стимуляции ангиогенеза. Запуск или подавление данного процессаосуществляется сменой местного равновесия между соответствующимирегуляторами и ингибиторами .Индукторы ангиогенеза ‒ огромное число самых разнообразныхфакторов, инициирующих рост сосудов и поддерживающих структуру вновьобразованной сосудистой сети.
В качестве стимуляторов могут выступать нетолько ростовые факторы, но и самые разнообразные воздействия: гипоксия,воспалительные изменения тканей и т.д. [11].Среди этих факторов – сосудистый эндотелиальный фактор роста(СЭФР), продуцируемый в основном клетками эндотелия, является медиаторомнеоангиогенеза, необходимым компонентом репродуктивных процессов,эмбрионального развития, формирования плаценты.СЭФР известен также как фактор сосудистой проницаемости иливаскулотропин. Он представляет собой гликопротеин с массой 40–50килодальтон, способствует росту эндотелиоцитов in vitro и индуцируетангиогенез in vivo. Функционирующие рецепторы с высокой степеньюсродства к СЭФР ограничены эндотелиоцитами, в отличие от другихангиогенных факторов [34].
Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичниковможет регулироваться гормональным путем [14, 15]. Установлено, чтогипоксия является выраженным стимулятором экспрессии СЭФР подобнотому, как это происходит при активации эритропоэтина [25]. Ряд цитокинов идругих ФР, таких как интерлейкин-1, ЭФР, ТФР-b также могут стимулироватьэкспрессию СЭФР в определенных типах клеток. Выявлено наличие двухвидов рецепторов к СЭФР – flt и KDR, которые являются тирозинкиназами иэкспрессированны преимущественно на эндотелиальных клетках [72, 78].СЭФР признан в настоящее время в качестве одного из важнейшихфакторов, регулирующих процессы инициации и развития ангиогенеза уразвивающегося эмбриона [45]. Он относится к числу гепарин-связывающих ишироко представлен в тканях репродуктивной системы женщины [20, 57].Установлено, что СЭРФ может накапливаться в экстрацеллюлярном матриксе109и инициировать процессы его ремоделирования [28], являющегося одним изключевых этапов ангиогенеза.Установлено, что экспрессия СЭФР при беременности осуществляетсянесколькимиэпителием,компонентамифетальнымиифетоплацентарногокомплекса:материнскимимакрофагами,железистыматакжецитотрофобластом [62, 65].Блокирование ангиогенеза при применении ингибиторов пролиферацииэндотелия приводит к процессам усиления апоптоза [23].Прогрессированиефункционированиябеременностисложнойсосудистойневозможносистемы,безчеткогообеспечивающейадекватный обмен между организмами матери и плода.Дисбаланс продукции факторов роста, ответственных за состояниесосудистой стенки и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ееправильное формирование и развитие, может играть важную роль в патогенезеряда осложнений беременности, таких как плацентарная недостаточность,синдром задержки роста плода, преэклампсия.Несомненно,причинно-следственныевзаимоотношениямеждуизменением активности факторов роста и нарушении функции плацентытребуют дальнейшего изучения, однако уже сегодня обнаружены измененияэкспрессии ангиогенных факторов роста при целом ряде осложненийгестационного процесса.
Так, показано наличие достоверного снижениясодержания СЭФР в плаценте при беременностях, сопровождающихся ЗВРП[40]. Концентрация рецептора СЭФР у здоровых беременных достовернопревышает его уровень при преэклампсии [79].L.Selvaggi и соавт. (1995) показали, что децидуальная оболочка отпациенток с преэклампсией стимулировала ангиогенез в хорионаллонтоисноймембране цыплят в значительно большей степени, чем децидуальная оболочказдоровых беременных [58]. На основании данного факта авторы сделали выводо стимуляции ангиогенеза при преэклампсии.
Torry и соавт. (1998) показалиснижение концентрации ФРП у беременных с преэклампсией [76].110Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, чтоизучение роли СЭФР при различных видах патологии в акушерстве игинекологии следует считать актуальным и перспективным с клинической инаучно-исследовательской точки зрения [4, 6].Одной из задач нашего исследования явилось изучение содержанияСЭФР в сыворотке крови у женщин с неудачными попытками ЭКО иопределение его клинического значения.Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что принеудачной имплантации плодного яйца уровень СЭФР в сыворотке кровиповышен (102,4±36,9 пг/мл, р<0,05) по сравнению с физиологическойвеличиной (42 пг/мл).
Уровень сосудистого эндотелиального фактора ростабыл выше нормы у 58,3% женщин, имеющих неудачи ЭКО, что могло бытьследствием хронической формы гипоксии, в том числе в результатетромбофилии.Тромбофилия,какрезультатгипофибринолиза,эндотелиопатии(следствие гипергомоцистеинемии), циркуляции антифосфолипидных антителможет быть одной из причин повышенной продукции СЭФР, стимулирующегопролиферацию клеток, контролирующего развитие и регресс сосудов.Изменениенормальноготеченияэтихпроцессовможетиметьнемаловажное значение в нарушении имплантации и плацентации наряду сгипофибринолизом,обусловленнымгенетическимиполиморфизмамиициркуляцией антифосфолипидных антител.Вероятно, высокий уровень СЭФР может являться ранним маркеромнеудач ЭКО.Дополнительнооплодотворения,негативнуюиграетрольвспомогательнаявслучаеэкстракорпоральногогормонотерапия,ведущаякгиперкоагуляции.
Длительная гормональная подготовка пациенток к ЭКОведет не только к прямой активации системы гемостаза, но и к вторичнойгиперкоагуляции, хроническому ДВС-синдрому, провоспалительному статусу[Макацария А.Д., 2004, 2007; Khamashta MA., 2006; Martinelli I., 2006] и111являетсядополнительнымтриггеромдлявозникновенияосложненийтромбофилического характера. Вышесказанное обусловливает необходимостьпрофилактических мероприятий, дифференцированно в каждой конкретнойклинической ситуации.Основываясь на результатах обследования, был составлен алгоритмведения пациенток с неудачами ЭКО.85 женщин с неудачными попытками ЭКО и диагностированнойтромбофилией были включены во вторую часть нашего исследования, цельюкоторогоявилосьсовершенствованиепринциповобследованияипрофилактики повторных неудач ЭКО.Учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватнымобразованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантацииоплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты,важным моментом профилактики повторных неудач ЭКО было проведениепредгравидарной подготовки.Патогенетически обоснованная подготовка к планируемой процедуреэкстракорпорального оплодотворения у пациенток с неудачами ЭКО ванамнезеитромбофилиейпротивотромботическихпредусматриваетпрепаратовсобязательноеприменениеучетомрезультатовгемостазиологического исследования.Гемостазиологическое исследование помимо общеоценочных тестоввключало исследование молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер)и агрегационную активность тромбоцитов.ВнашемисследованииуровниТАТ,Д-димера,агрегационнойактивности тромбоцитов были повышены у 43,5%, 32,9%, 50,6% пациенток снеудачами ЭКО соответственно, что указывало на повышенную активностьсистемы гемостаза тромбофилического характера.С учетом данных гемостазиологического исследования, пациенткам IIгруппы проводилась патогенетически обоснованная подготовка к планируемойпроцедуре экстракорпорального оплодотворения.112Базисной являлась терапия противотромботическими препаратами.Назначалисьаспиринвдозе75мгинизкомолекулярныйгепарин(фраксипарин, клексан или фрагмин).
Доза препарата НМГ определялась взависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активноститромбоцитов и веса женщины. Терапию НМГ получали, начиная с фертильногоцикла, в рамках подготовки к программе ЭКО, а именно, в процессестимуляции овуляции. За сутки до планируемой пункции препарат отменяли споследующим продолжением терапии через 12 ч после подсадки эмбрионов.С наступлением беременности низкомолекулярный гепарин назначался впрофилактической дозе (для фраксипарина профилактическая доза составлялаот 0,3 до 0,6 мл в зависимости от веса женщины) 1 раз в сутки подкожно.Терапия низкомолекулярным гепарином проводилась в непрерывном режиме втечениевсейбеременности,аспиринназначалсявзависимостиотагрегационной активности тромбоцитов.Следует отметить, что по данным ряда исследователей предгравидарнаяподготовкапациентокспривычнымневынашиваниембеременности(синдромом потери плода) дает положительные результаты, позволяющиепролонгироватьнаступившуюбеременностьдооптимальногодляродоразрешения срока [ !!].Дополнительная терапия включала витамины для беременных; фолиевуюкислоту (у пациенток с гипергомоцистеинемией не менее 4 г/сутки в качествебазисной терапии + витамины В6, В12); полиненасыщенные жирные кислоты(омега-3, омега-6).
Витамины группы В наряду с фолиевой кислотой являютсяважным компонентом терапии гипергомоцистеинемии, поскольку являютсякофакторами метаболического цикла метионина.Проведение противотромботической профилактики с применениемнизкомолекулярного гепарина (наряду с витаминотерапией и аспирином)способствовало улучшению гемостазиологических показателей: снижениюуровней молекулярных маркеров тромбофилии и агрегационной активноститромбоцитов,отмечаласьположительнаядинамикафункционирования113системы протеина С по данным теста глобальной оценки системы протеина С.Только уровень PAI-1 на фоне терапии низкомолекулярным гепариномдостоверно не снижался, был 4,50,15 (р<0,001).Проведение противотромботической терапии в рамках подготовки кпрограмме ЭКО пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе, позволило улучшитьпоказатель эффективности программы ЭКО, который рассчитывался поколичеству наступивших беременностей из расчета на одну попытку.Беременность после проведенной терапии наступила у 32 женщин (37,6%).Этих женщин мы наблюдали на протяжении всего периода гестации вплоть дородоразрешения.Оценка эффективности длительного применения НМГ фраксипаринапроизводилась с учетом как клинических, так и лабораторных критериев.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
