Диссертация (1140095), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Тромбофилия- это такая особенность организма, которая определяет егоповышенную склонность к формированию внутрисосудистых тромбов в обычныхситуациях, при отсутствии иных заболеваний, и которая чаще всего передается понаследству [1,77,111]. Следует подчеркнуть, что тромбофилия не являетсяболезнью в общепринятом понимании и может не иметь клинических проявлений,что затрудняет ее своевременную диагностику, т.е. до развития первого эпизодатромбообразования [7]. К тромбофилическим состояниям относятся: дефектантитромбина III, дефект протеина C и S, резистентность к активированному28протеину С (дефект фактора V- лейденская мутация), дефект молекулыпротромбина (протромбин А-20210), дефект фибриногена, кофактора гепарина II,плазминогена,активатораплазминогена,фактораХагемана,наследуемаягиперактивность тромбоцитов, гипергомоцистеинемия (ГГц), антифосфолипидныйсиндром.Всесклонностьюперечисленныеорганизмаксостоянияразвитиюхарактеризуютсявнутрисосудистыхповышеннойтромбов,однаконеобязательно приводят к тромбообразованию.

По данным Rodeghiero и Tosett,более 90% носителей мутации фактора V Лейден достигают пожилого возраста безэпизода тромбообразования [104]. По-видимому, для этого нужны какие-тодобавочные компоненты- повреждение сосудистой стенки или замедлениекровотока. Вероятно, при образовании тромба всегда имеется сочетаниенескольких предрасполагающих факторов.Сегодня более чем у 80 % пациентов с тромбозами могут быть определеныфакторы риска тромбообразования, причем, по крайней мере половина из нихимеет более одного фактора [12]. Так, по данным R.M.

Bertina, 50 % тромбозовлюбых локализаций у пациентов с наследственной тромбофилией ассоциировано сналичием не менее одного приобретенного фактора риска, в т. ч. прием оральныхконтрацептивов, хирургическое лечение, беременность и пр. [25]. Часто упациентов с тромбофилией тромбозы обусловлены сочетанием нескольких генныхполиморфизмов системы гемокоагуляции. При этом гомозиготные мутации илисочетаниедвухиболеегетерозиготныхполиморфизмов(мультигеннаятромбофилия), как правило, приводят к развитию тромбозов в молодом возрасте(менее 50 лет) и ассоциированы со склонностью к рецидивам [111]. Единственнаягетерозиготная замена может не сопровождается тромбозами и выявляться лишьпри лабораторном исследовании [111].Таким образом, тромбофилии обусловлены наличием генетического фактора,предрасполагающего к развитию тромбозов у лиц, имеющих дополнительныефакторы риска тромбообразования.

Последние весьма многочисленны и включаютряд заболеваний (сахарный диабет, ожирение, истинная полицитемия, инфекции,злокачественныеновообразования,васкулиты,артериальнаягипертония,29сердечная недостаточность, болезни почек, особенно протекающие с развитиемнефротического синдрома и др.), состояний (иммобилизация, гипогидратация ипр.), включая и физиологических (возраст старше 40 лет, беременность, роды ипослеродовый период), применение некоторых лекарственных средств (оральныеконтрацептивы, андрогены, препараты интерферона, тромболитики, гепарины),гиперлипидемию, хирургические вмешательства, ортопедические операции[82,89,96,124].Большинствомультифакториальнуюученыхпатологию,длярассматриваютразвитиятромбозыкоторойкакнеобходимовзаимодействие генетической предрасположенности и факторов риска [12, 61,106,110]. Особый интерес с этой точки зрения представляет атеротромбоз ихроническая обструктивная болезнь легких, как одни из ведущих причинсмертности и инвалидизации.1.4.1.

Роль тромбофилий при атеротромбозеВ настоящее время описано более 130 различных полиморфизмов.Профессор F.R.Rosendaal классифицировал наиболее изученные из них на сильные,умеренные и возможные [41]. Самыми распространенными и значимыми являютсяФактор V Лейден, Протромбин 20210 и гипергомоцистеинемия (ГГц) [28, 74, 93].Резистентность к активированному протеину С (FVL), открытая в 1993 году,заключается в неспособности крови пациента реагировать на активированныйпротеин С, что происходит по причине дефекта молекулы фактора V (заменыаминокислоты аргинина на глютамин в 506 положении) [26]. Распространенностьданной тромбофилии в популяции зависит от расы.

Ее частота среди здоровых лицбелой расы составляет 2- 15% [6]. Наличие резистентности к активированномупротеину С повышает риск развития тромбозов у гетерозигот в 3- 8 раз, у гомозиготв 80-100 раз [6].В 1996 году голландские ученые открыли мутацию гена, ответственного заформирование молекулы протромбина, а Roort S.R. с коллегами обнаружили убольных нуклеотидную замену гуанина на аденин в позиции 20210 А в 1130хромосоме в гене протромбина [93]. Предполагается, что такая нуклеотиднаязамена приводит к увеличению стабильности мРНК протромбина и повышениюэффективности ее трансляции. Распространенность данной тромбофилии впопуляции составляет 2-3%, и чаще она встречается среди лиц европеоидной расы.При носительстве данного дефекта риск тромбообразования повышается в 3-5 раз[107].C.Falcon, P.Mannucci (1994г.), M.den Heijer, Bloom H (1995г.) обнаружили чтогипергомоцистеинемия повышает склонность к развитию тромбоза в 2,5 раза [45].Известно,чтогомоцистеин(ГЦ)-этосульфгидрильнаяаминокислота,возникающая в ходе метаболизма незаменимой аминокислоты метионина.Гомоцистеин обладает способностью блокировать тромбомодулин (кофактор PС),снижать активность протеина С и S, активировать факторы V и VII, угнетатьактивность антитромбина, индуцировать активность TF, блокировать действие tPA, усиливать агрегацию тромбоцитов, усиливать рост эндотелиальных клеток,повышать активность фактора фон Виллебранда, снижать концентрациюсобственного гепарина.

ГГц влияет на активацию прокоагулянтов, так и наподавление естественных антикоагулянтов [6].На уровень ГЦ влияют возраст (увеличивается с возрастом), пол (ниже уженщин детородного возраста, чем у мужчин), диета (витамины В12, В6 ифолиевая кислота). Уровень ГЦ зависит от функции почек, курения, артериальнойгипертонии,гиперхолестеринемии,чрезмернойфизическойнагрузки,употребления кофе и алкоголя [6].

Генетической причиной повышения ГЦ в кровиявляется дефект в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) или в генецистатионин- β- синтазы.В настоящее время в гене MTHFR выявлены 9 точечных мутаций. Наиболеезначима и распространена (5- 15% европейцев) из них замена лейцина на пролин вположении 677 [16]. Наследуется эта мутация по аутосомально- рецессивномутипу. Снижение активности MTHFR приводит к ряду нарушений в свертывающейсистеме крови.

Важно отметить, что витаминотерапия способна в значительноймере нормализовать уровень ГЦ даже при наличии генетического дефекта [53].31Тромбофилии являются бесспорным фактором риска развития венозныхтромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, а их роль в атеротромбозепродолжает изучаться. Так D.Green c коллегами в 2009 году показал, что у лиц сидиопатическими венозным тромбозами риск артериальных тромбозов также выше[57].

В тоже время исследования CHS и ARIC (Neither the Cardiovascular HealthStudy nor the Atherosclerosis Risk in Communities), где включались лица старше 45лет, данной связи не обнаружили [100,119].Риск артериальных тромбозов возрастает при наличии: ГГц [55], дефицитапротеина С, резистентности к активированномк PC [56], дефицита протеина S, приповышении уровня фактора VIII, IX, XI. В исследовании EPCOT обнаружили, чтоу лиц с тромбофилией тромбозы артерий возникают более часто и в более молодомвозрасте, чем без нее [123]. В метаанализе не отмечалось статистически значимойразницы между FVL и атеротромбозом: у носителей риск увеличивался в 1,2 раза(95% CI, 1.02–1.41) [72].

У носителей PTG риск увеличивался в 1,3 раза (95% CI,1.03–1.69), а в молодом возрасте обнаруживалась сильная связь междуполиморфизмом, риском инфаркта и инсульта [43]. Нет убедительных данных овлиянии тромбофилии на течение ХОБЛ.Следует отметить, что в случае обострения ХОБЛ увеличивается риск итромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии [58,103], в связи с чемпациентам проводится соответствующая профилактика [27,69,95].Дальнейшее изучение интенсивности внутрисосудистого свертывания кровиу пациентов с атеротромбозом, хронической обструктивной болезнью легких внеобострения, принимая во внимание роль тромбофилии, имеет перспективы.32ГЛАВА 2МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1.

Общая характеристика обследованных больныхВ исследование было включено 115 больных: 37 пациентов с ХОБЛ (22 стромбофилиями, 15 – без); 41 пациент в сочетании ХОБЛ и атеротромбоза (24 стромбофилиями, 17- без); 37 пациентов с атеротромбозом (23 с тромбофилиями, 14без) (таблица 3).Критериями включения в исследование были:наличие у пациентов достоверного диагноза ХОБЛдоказанного атеротромбозасогласие пациентаКритерии исключения:беременность и 6 месяцев после нееонкологические заболеваниятравмысахарный диабетХОБЛ 4 степенистенокардия IV ФКожирение 4 степенивозраст более 75 летнарушение ритма сердца- фибрилляция предсердийизменения в клиническом анализе крови в виде анемии, лейкоцитоза иускорения СОЭ33Таблица 3- Характеристика больных, включённых в исследованиеГруппыс тромбофилиейбезХОБЛ (n)2215Возраст (лет)62 (59, 66)63 (58, 70)Женщины:мужчины6(27,3%):16(72,7%)4(26,7%):11(73,3%)Атеротромбоз (n)2314Возраст (лет)61 (56, 68)61 (55, 67)Женщины:мужчины6(26,1%):17(73,9%)3(21,4%):11(78,6%)ХОБЛ+атеротромбоз (n)2417Возраст (лет)65 (59, 70)63 (61, 69)Женщины:мужчины7(29,2%):17(70,8%)6(35,3%):11(64,7%)Контрольная группа (n)3914Возраст (лет)62 (58, 69)66,5 (59, 72)Женщины:мужчины10(25,6%):29(74,4%)3(21,4%):11(78,6%)Примечание: Ме (25;75) -медиана (интерквартильный размах)I группу исследования составили 22 пациента с ХОБЛ и тромбофилиями (16мужчин и 6 женщин, медиана возраста 62 года,а межквартильный размах 59 и 66лет), а группой сравнения были 15 пациентов с ХОБЛ без тромбофилий (11 мужчини 4 женщины, медиана возраста 63 года (58,70)).

Во II группу входили 23 пациентас атеротромбозом и тромбофилиями (17 мужчин и 6 женщин, медиана возраста 61год (56,68)), а группой сравнения без тромбофилий были 14 больных (3 женщиныи 11 мужчин, медиана возраста 61 год (55,67)). В III группу вошли 24 пациента,имеющие сочетание ХОБЛ с атеротромбозом и тромбофилиями (7 женщин и 17мужчин, медиана возраста 65 лет (59,70)), а группа сравнения состояла из 17больных (6 женщин и 11 мужчин, медиана возраста 63 года (61,69)).Пациенты с диагнозом «ХОБЛ» наблюдались у пульмонолога в городскойполиклинике №218 г.

Москвы с 2011 по 2013 года, а сам диагноз верифицировалсяна основании жалоб, анамнеза, объективного обследования и лабораторно-34инструментальных данных по рекомендациям GOLD 2014 (3). При этом у всехбольных заболевание было вне стадии обострения. Среди жалоб преобладалихронический кашель, выделение мокроты и нарастающая по своей интенсивностиодышка. У всех больных учитывался анамнез курения с расчетом индекса курящегочеловека (ИК).ИК= (число выкуренных сигарет за сутки х стаж курения в годах) /20Постбронходилатационный показатель ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 подтверждаетналичиеперсистирующегоограниченияскоростивоздушногопотокаи,следовательно, ХОБЛ.В таблице 4 представлена классификация степени тяжести ограниченияскорости воздушного потока при ХОБЛ.Таблица 4- Классификация степени тяжести ограничения скоростивоздушного потока при ХОБЛ (основанная на постбронходилатационном ОФВ1)У пациентов с ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70:Степень 1:ЛегкаяОФВ1≥80%отдолжногоСтепень 2:Средней тяжести50% ≤ ОФВ1 <80% отдолжногоСтепень 3:Тяжелая30% ≤ ОФВ1 <50% отдолжногоСтепень 4:Крайне тяжелаяОФВ1<30%должногоот35Пациенты с атеротромбозом находились на лечении в отделениях городскойклинической больницы № 20 г.

Характеристики

Список файлов диссертации