Диссертация (1140095), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Образующиеся мономеры фибринасоединяются друг с другом и формируют фибриновую сеть (полимеризация).После действия фактора XIIIa она укрепляется, стабилизируется и приобретаетзаконченный вид.Генерация тромбина является ключевой реакцией гемокоагуляции. Онаосуществляется в два этапа. На первом этапе, в фазе инициации, происходитобразование небольшого количества тромбина, который катализирует активациюфакторов свертывания. На втором этапе, в фазе распространения, происходит так17называемый “тромбиновый взрыв”, который приводит к формированию большогоколичества фибрина, определяющего размеры тромба [22].Интенсивность внутрисосудистого свертывания крови контролируетсяпротивосвертывающими белками, к которым относится антитромбин, кофакторгепарина II, α2-макроглобулин, ингибиторы α1- протеазы и С1-комплемента, атакже протеин С, протеин S, тромбомодулин и ингибитор пути тканевого фактора(TFPI).ПриэтомпротеинС,активированныйкомплексомтромбин-тромбомодулин, вместе с протеином S ингибируют активированные кофакторы(Va и VIIIa), а все остальные подавляют действие самих активированных факторов.TFPI ограничивает активность фактора Xa и комплекса тканевого фактора сфактором VIIa.1.3.
Фибринолитическая системаВ крови имеется также фибринолитическая система, регулирующаяинтенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем растворения егоизбыточного количества [4]. Данная регуляция происходит за счет действияпротеолитического фермента плазмина (фибринолизина). Он образуется изпостоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина)под действием активаторов плазминогена- тканевого и мочевого (t-PA и u-PA).Последний получил свое название только потому, что впервые был обнаружен вмоче, хотя он постоянно присутствует в плазме.
Кроме описанных белков, в кровиимеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К нимотносятся антиплазмин и а2-микроглобулин. Основная роль в ингибиции плазминапринадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80% активного плазмина.В крови также имеются субстанции, ограничивающие действие активаторовплазминогена. Они получили название ингибиторов активаторов плазминогена(PAI). Различают два их типа – ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) иингибитор активатора плазминогена 2 (PAI-2).
Физиологические функции второгодо сих пор точно не определены.181.3.1. Ингибитор активатора плазминогена- 1Ингибитор активатора плазминогена- 1 (PAI-1)- специфический ингибитортканевого активатора плазминогена (t-PA) и урокиназы (u-РА). Помимо этого, онподавляет активацию фибринолиза стрептокиназой.
PAI-1 обнаружен в плазме (0–60 нг/мл) и тромбоцитах (200–300 нг/мл). В плазме он связан с витронектином исчитается более активным, а в тромбоцитах лишь 10% находится в активной форме[30,75]. Тем не менее, шведская группа ученых полагает, что большая частьтромбоцитарного PAI-1 активна и способствует стабилизации сгустка [31,32]. PAI1 синтезируется в эндотелиальных клетках. Синтез усиливается при их стимуляциилипополисахаридамиплазматическихмембранбактерий(эндотоксином),провоспалительными цитокинами, такими, как интерлейкин-1 или фактор некрозаопухоли-α, а также тромбином. Наиболее значительная стимуляция происходитпри обширных тромботических поражениях и в условиях сепсиса. PAI-1ингибируется протеином С. Таким образом, протеин С инактивирует не толькоактивированные факторы Va и VIIIa, но и PAI-1, проявляя, следовательно,профибринолитическую активность.
Обсуждается вопрос о роли полиморфизмагенов, в частности гена PAI-1 при различных патологических состояниях [36-38].Ген PAI-1-1 находится на хромосоме 7, содержит 9 экзонов и 8 интронов исостоит из 12,2 тысяч пар оснований [83]. Впервые повышенный уровень PAI-1обнаружили у членов одной семьи со склонностью к венозному тромбозу, который,как оказалось, был не связан с пониженной концентрацией активаторовплазминогена [90].
Позднее была показана связь между высоким уровнем PAI-1 икоронарной болезнью сердца [52], в то время как низкий уровень PAI-1 былобнаружен у пожилого человека, страдающего частыми кровотечениями напротяжении всей жизни и гиперфибринолизом [113]. Увеличение уровня PAI-1 вплазме является одной из наиболее часто встречающихся причин сниженияфибринолитической активности. Увеличение уровня PAI-1 отмечается пригипертонии, курении, сахарном диабете и ожирении (повышенном индексе массы19тела).
Высокое содержание PAI-1 также отмечается и у пациентов, выжившихпосле инфаркта миокарда [60], у детей, родители которых перенесли инфарктмиокарда в возрасте до 55 лет, и является фактором риска повторного эпизодаинфаркта миокарда [59]. В исследовании случай- контроль была выявлена сильнаясвязь между инфарктом миокарда и повышенным уровнем PAI-1 без каких-либохарактерных факторов риска [117]. При этом чаще приступы возникали в ранниеутренние часы [101]. На основании этого было сделано предположение опредрасположенности к болезням коронарных артерий членов семей, имевшихдефект компонентов системы фибринолиза [97].Помимо этого, была найдена роль PAI-1 при тромбозе глубоких вен [68,87],формировании неоинтимы и рестенозе [54,73], и ангиогенезе [29].
Повышенныйуровень PAI-1 отмечается и при атеросклеротическом поражении [49,85,114].Однако данные противоречивы, и некоторые исследования не подтверждают связимежду уровнем PAI-1, тромбозом глубоких вен [94] и сердечно-сосудистымизаболеваниями при корректировке показателей инсулинорезистентности (индексмассы тела, уровень триглицеридов и холестерина липопротеина высокойплотности) [51,67]. В конце концов, эти наблюдения легли в основу гипотезы, чтоуровень PAI-1 связан с ожирением, резистентностью к инсулину и рискомсердечно-сосудистых осложнений [24,91,112].1.3.1.1.
PAI-1 полиморфизмВ промоторной области гена PAI-1 был выявлен участок (-675), которыйможет содержать последовательность либо 4G, либо 5G. Данный полиморфизмстал известен как 4G/5G полиморфизм, при этом аллель 5G приводит к меньшейэкспрессии ингибитора, чем аллель 4G. Поэтому, по сравнению c носителямиаллеля 5G, у носителей аллеля 4G выше концентрация PAI-1 и выше рисктромбозов [120]. При обследовании 1054 практически здоровых людей 4G/5Gвариант полиморфизма встречается в 30,9%, 4G5G- 49.4%, а 5G5G в 19,8% [102].20Найдена взаимосвязь 4G/5G полиморфизма гена PAI-1 с артериальными ивенозными тромбозами, инфарктом миокарда, инсультом, высоким уровнемхолестерина и повышенным индексом массы тела [48, 105]. Изучался полиморфизмгена PAI-1 у больных, имеющих в анамнезе ишемический инсульт. P.G.Wiklund исоавт.
провели ретроспективное исследование, включавшее две группы больных сишемическим инсультом - 113 (1985г.) и 275 (1996г.) пациентов соответственно[125]. Было обнаружено, что 4G аллель ассоциировалась с возрастанием рискаразвития тромбоза сосудов головного мозга [105]. В последнее время доказана роль4G/5G полиморфизма PAI-1 в развитии атеросклероза, почечного и легочногофиброза [46,81,125], опухолевого процесса [39,46,66,81,121], а также в нарушенииметаболизма (ожирения и диабета II типа) [62,84]. Многие осложнениябеременности, в том числе поздний гестоз, сопровождаются тромбозомспиральных артерий, снабжающих плаценту.
Выяснилось, что риск развитиягестоза в 2 раза выше у женщин, являющихся носителями варианта 4G/5G, и в 4раза выше при варианте 4G/4G, чем у женщин с вариантом полиморфизма 5G/5G[129].При этом на мышиных моделях повреждение гена PAI-1 было связано соснижением риска тромбозов и небольшим фибринолитическим эффектом, но неусиливало интенсивность внутрисосудистого свертывания крови [36].Также PAI- 1 может играть провоспалительную роль в патогенезе ХОБЛ[40,128].
Оксидативный стресс повышает уровень PAI-1 в мокроте больных ХОБЛза счет активации ядерного фактора каппа-В [118].1.3.Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания кровиВ процессе активации свертывания и формирования фибринового сгустка вкрови появляются молекулы, свидетельствующие о том, что этот процесспроисходит.
Они обозначаются как маркеры постоянно происходящего внутрисосудистого русла процесса микросвертывания крови, который может иметьразличную степень интенсивности (таблица 2).21Таблица 2- Выраженность интенсивности постоянного внутрисосудистогомикросвертывания крови по Бокареву И.Н.1-я степеньУровень маркеров свертывания крови впределах нормы.2-я степеньУровень маркеров свертывания кровиповышен. Это состояние преходящее иего влияние на функции органов исистеморганизмапрактическинезаметно.3-я степеньУровень маркеров свертывания кровиповышен. Это состояние постоянно, нона обычную клиническую картинузаболевания его влияние не всегдачетко выявляется.
Предполагается, чтоцеленаправленнаяинтенсивностирегуляциявнутрисосудистогосвертывания крови может улучшитьпрогноз заболевания.4-я степеньПовышениевнутрисосудистогосвертывания крови происходит быстрои существенно влияет на функцииорганов, угрожая жизни больного.Синдром ДВС.22Постоянное обнаружение маркеров внутрисосудистого свертывания крови убольныхиздоровыхлюдейдаетоснованиеутверждать,чтопроцессвнутрисосудистого микросвертывания крови (ВСМК) является естественнымкомпонентом жизнедеятельности организма и существует постоянно, и его следуетвыделить особо и обозначить, назвав термином “Постоянного внутрисосудистогомикросвертывания крови” [5]. К маркерам внутрисосудистого свертывания кровиотносятся продукты деградации фибриногена- фибрина, растворимые комплексыфибрин- мономера, Д-димеры фибрины, бета- тромбоглобулин, 4-й фактортромбоцитов и пр.Интенсивность постоянного ВМСК может быть различной.
ПоказателиконцентрациимаркеровВСМК,обнаруживаемыеприпопуляционномобследовании здоровых людей, следует считать нормальными. Повышениеинтенсивности ВСМК может отмечаться как при наличии кратковременныхзаболеваний, так и при определенных физических нагрузках. В таких случаяхнаблюдается самостоятельное возвращение данных показателей к нормальнымвеличинам. В случае наличии хронических заболеваний обычно отмечаетсяпостоянное повышение интенсивности ВСМК, которое не проявляется какими- тоособыми изменениями клинической картины основного заболевания.
Выраженноеповышение интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, котороеоказывает влияние на клиническую картину, сопровождается нарушениемфункции органов и тканей. И именно эта стадия соответствует понятию синдромаострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВСсиндрома).1.3.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
