Диссертация (1139693), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

1-5.1. Изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутренних органов:сердечно-сосудистыхзаболеваний,патологииреспираторного,желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани исуставов во всем многообразии их проявлений и сочетаний.2. Изучение клинических и патофизиологических проявлений патологиивнутренних органов с использованием клинических, лабораторных,лучевых,иммунологических,генетических,патоморфологических,биохимических и других методов исследований.3.

Совершенствованиелабораторных,инструментальныхидругихметодов обследования терапевтических больных, совершенствованиедиагностическойидифференциальнойдиагностикиболезнейвнутренних органов.4. Изучениемеханизмов действия,эффективностиибезопасностилекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия.5. Совершенствованиеиоптимизациялечебныхмероприятийипрофилактики возникновения или обострения заболеваний внутреннихорганов.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 29 научных работ, в том числе23 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации, 1монография в соавторстве, 5 публикаций в международных изданиях.14Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 264 страницах машинописного текста,иллюстрирована 93 таблицами, 18 рисунками.

Работа состоит из введения,обзора литературы, описания методов исследования, глав, посвященныхрезультатамсобственныхисследований,обсужденияполученныхрезультатов, выводов и практических рекомендаций, 5 приложений.Список литературы содержит 226 источников (39 отечественных и187 зарубежных).15Глава 1Обзор литературыВведениеСиндром раздражённого кишечника (СРК) – одно из наиболее частовстречающихся заболеваний желудочно-кишечного тракта, основнымипроявлениями которого служат абдоминальная боль, метеоризм, нарушениеконсистенции и частоты стула.Распространённость СРК в мире составляет, по данным различныхавторов от 4 до 30% [45, 56, 110, 113, 134, 138]Заболевание существенно ухудшает качество жизни пациентов, а такжетребует значительных материальных затрат на лечение и обследованиебольных [56].Несмотря на то, что история изучения функциональных расстройствпродолжается более 100 лет, до настоящего времени множество вопросов вотношении этиологии, патогенеза и тактики лечения не имеют однозначногоответа.1.1 История изучения патогенеза заболеванияПервоначальнопричинойвозникновениясимптомовприСРКсчитались нарушения моторики и чувствительности, возникающие вотсутствие структурной, органической или известной биохимическойпатологии,угенетическинеблагоприятныхфакторовпредрасположенныхокружающейсредылицнаподвлияниемфонепсихо-эмоционального стресса или перенесенной кишечной инфекции [8,89].Однако уже в конце прошлого столетия такая точка зренияподвергалась критике.

Так, Д.С. в 1998 году Д.С.Саркисов [30], писал о том,чтодиагноз"синдромраздраженнойтолстойкишки"нечистофункциональный, а имеет свой структурный эквивалент, морфологическуюоснову.161.2 Патогенез заболевания. Современное состояние проблемыС позиций сегодняшнего дня представления о патогенезе СРКпретерпели существенные изменения.Большое внимание уделяется возможному изменению структуры ифункции энтеральной нервной системы.Энтеральнаянервнаясистема,обеспечивающаякоординациюмоторики и секреции ЖКТ, содержит более 100 миллионов нервных клеток,сгруппированных в миэнтеральное сплетение Ауэрбаха и подслизистыесплетения (Мейснера и Шабадаша).

Нейроны миентерального сплетениярегулируют главным образом моторику, а нейроны подслизистого сплетенияучаствуют в поддержании гомеостаза. В энтеральной нервной системепредставлены практически все известные медиаторы.Столь сложно организованная система может обеспечивать работуЖКТсамостоятельно,реагируянамалейшиеизменениякишечноймикрофлоры, цитокинового профиля и пр. Тем не менее, для обеспеченияоптимального функционирования ЖКТ необходимо регулирующее влияниеЦНС.У пациентов, страдающих СРК, определяются изменения, способныепривести к нарушению функций энтеральной нервной системы: нарушениекачественногоиколичественногосоставакишечноймикрофлоры,воспалительные изменения кишечной стенки, что приводит к изменениюсостояниярецепторногоаппаратапроводящихпутейболевойчувствительности.

Выявленные изменения взаимосвязаны друг с другом иформируют логическую цепочку, завершением которой служит развитиесимптомов заболевания [13].Однако, остается не вполне понятным, определяют ли вышеописанныенарушения их тяжесть и характер, поскольку на влияние структурноморфологических элементов у пациентов с функциональными заболеваниямидостаточночастонаслаиваютсяпсихологическиеипсихические17составляющие,которыенередкоперекрываютпервичнуюорганнуюобсуждаетсяпроблемасимптоматику [14].1.2.1 Изменения кишечного микробиомаВпоследниегодыдостаточноширококачественного и количественного изменения состава кишечной микрофлорыу пациентов, страдающих СРК.Например, синдром избыточного бактериального роста (СИБР)встречается у таких больных в 6 раз чаще по сравнению со здоровымилицами. Высказывается предположение о том, что наличие СИБР приводит кусилению и персистированию симптомов заболевания [109, 199], связано сболее низким уровнем экспрессии противовоспалительного цитокина Ил-10 всыворотке крови [123]; кроме того, определяется положительная корреляциямежду длительностью анамнеза СРК и наличием СИБР [186].Согласно данным E.Pyleris и соавт.

[187] у больных с подтвержденнымдиагнозом СРК и СИБР, при исследовании аспирата содержимогонисходящей части двенадцатиперстной кишки в количестве, большем, чем103, определялись следующие микроорганизмы: Escherichia coli (12,7%),Enterococcus spp (10,9%); другие энтеробактерии (18,2%); в контрольнойгруппе: Escherichia coli (3,1%), Enterococcus spp (6,1%).Однако проблема сочетания СРК и СИБР рассматривается также и сдругой точки зрения. Обсуждается, что СИБР проявляется симптомами,сходными с таковыми при СРК, но вовсе не служащими проявлениемданного функционального заболевания.

Таким образом, при сочетании СРК иСИБР происходит усиление основных жалоб, но не возникновение новых.Поэтому, антибиотики, назначаемые для лечения СИБР при СРК эффективныв меньшей степени, приводя к уменьшению интенсивности симптомов, чем,например, в случае сочетания СИБР с такими заболеваниями как розацея исклеродермия, когда происходит полное их устранение [174, 175].18Результаты исследований, касающихся изучения качественного составамикрофлоры противоречивы, ввиду отсутствия широкой доступностиадекватных методов ее изучения. Однако, несмотря на противоречивостьприводимых данных, не вызывает сомнений наличие существенных различийкишечной микрофлоры у больных СРК и здоровых добровольцев (Таблица1).Таблица 1Изменение состава кишечной микрофлоры у больных СРКАвторыВариант СРКМетодРезультатисследованияSi J.M.

(2004)CРК (n=25)КультуральныйКонтроль ↓ Bifidobacterium ↑Enterobacteriaceae(n=19)Malinen Е.CРК (n=27)кПЦР ↓Lactobacillus (СРК-(2005)КонтрольД)(n=22) ↑Veillonella (СРК-З)Mättö J.СРК (n=26)Культуральный ↑Coliform bacteria(2005)КонтрольПЦР-ДГГЭ ↑аэробы: анаэробы(n=25)Kassinen А.CРК (n=24)16S рРНК ↓ Collinsella(2007)КонтролькПЦРaerofaciens ↓ Cl. cocleatum(n=23) ↓ CoprococcuseutactusKerckhoffs А.CРК (n=41)Флуоресцентная(2009)Контрольгибридизация(n=26)кПЦР ↓ Bifidobacterium19АвторыВариант СРКМетодРезультатисследованияKrogius-СРК-Д (n=10)ГЦ-профиль ↑ProteobacteriaKurikka L.Контроль16S рРНК ↑Firmicutes(2009)(n=23) ↓Actinobacteria ↓BacteroidetesTana С.CРК (n=26)Культуральный ↑Veillonella(2010)КонтролькПЦР ↑Lactobacillus(n=26)Carroll I.CРК-Д (n=10)Культуральный ↓ аэробных бактерий(2010)КонтролькПЦР ↑ Lactobacillus(n=10)Ponnusamy K.

СРК(2011)(n=11) КультуральныйКонтроль ↑Bacteroidetes,ПЦР-ДГГЭ ↑LactobacillusкПЦР S.aureus (17%)(n=8)Rinttila Т.СРК (n=96)(2012)Контроль(n=23)Rajilic-СРК (n=62)16S рРНК↑Stojanovic М.КонтролькПЦРDorea,(2011)(n=42)Ruminococcus,Clostridium↓Bacteroidetes,Вifidobacterium,FaecalibacteriumParkes G.СРК (n=47)FISH ↑(2012)КонтрольКонфокальнаяDorea,(n=26)микроскопияClostridiumRuminococcus, ↓Bacteroidetes201.2.2 Возможные причины изменения кишечного микробиомаВозможно, изменение микробиоты связано у больных СРК с такимифакторамикакувеличениеэкспрессиисигнальныхрецепторов,ответственных за взаимодействие организма хозяина с бактериальнымиклетками [70, 169]; изменение функции плотных контактов междуэпителиальными клетками [178, 183] и нарушение кишечной проницаемости[22, 135]; замедление всасывания желчных кислот [57, 215] вследствиемутации их транспортёра в подвздошной кишке [220]; снижения экспрессии19 фактора роста фибробластов (FGF19) [58].В таких условиях условно-патогенные или патогенные бактериальныеклетки,несущиефакторыадгезии,получаютпреимуществопередсапрофитными микроорганизмами, обитающими в просвете кишки, и,проникаячерезнарушенныйэпителиальныйбарьер,вступаютвовзаимодействие с клетками иммунной системы кишечника [13].Приводятся данные о том, что микрофлора ЖКТ, в зависимости отпреобладания тех или иных типов микроорганизмов, также может изменятькишечную проницаемость, влияя на экспрессию генов, ответственных засинтез муцина [71].

Так, в работе N. Singh с соавт. было изучено влияниеэндогенной микрофлоры на экспрессию микро-РНК в слепой кишке устерильныхмышейимышейснормальноймикрофлорой.Предположительно, микро-РНК оказывают влияние на 34 гена-мишени,кодирующих белки, которые отвечают за регуляцию барьерной функциикишечника: экспрессию белков плотных контактов, гликозилтрансфераз,мукопротеинов(ответственныхзаобразованиемуцина);иммуннуюрегуляцию (белки MHC I и II типа). У мышей с нормальной микрофлоройэкспрессия изучаемых генов оказалась выше, чем у стерильных животных[201]В немногочисленных публикациях приводятся данные о корреляцииотдельных клинических симптомов с наличием определенных видов в21составе кишечной микробиоты, однако эти данные требуют уточнения [126,209]Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют в большейстепени в пользу первичности изменений микробиоты и ее влиянии набарьерную и иммунную функцию организма хозяина, что может игратьважную роль в патогенезе СРК.1.2.3 Воспалительные изменения кишечной стенкиПредставителиусловно-патогеннойипатогенноймикрофлоры,обладающие факторами адгезии, и проникающие в лимфоидные фолликулы,запускают каскад иммунных реакций, приводящих к развитию воспаления вкишечной стенке.

В публикациях последних лет приводятся данные оповышении уровня тучных клеток [42] интраэпителиальных лимфоцитов иплазматических клеток [78, 177] в слизистой оболочке кишечника пациентов,страдающих СРК [170].Тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы для Ig E, и придегрануляции выделяют большое количество биологически активныхвеществ, таких как гепарин, лейкотриены, протеазы, что приводит кактивации наивных Т-клеток и дифференцировке их в функциональныеэффекторные клетки: CD8+ цитотоксические Т-клетки, CD4+ Т-хелперныеклетки (Th1), CD4+ Th2 и регуляторные клетки Th3 [7], а также изменениюцитокиновогоприводятсяпрофиля.данныепровоспалительныхВоиподавляющемповышениисниженииубольшинстветакихэкспрессиибольныхисследованийэкспрессиипротивовоспалительныхцитокинов в биоптатах кишечной стенки [135, 148, 193], что может бытьответственным за персистирование воспалительных изменений в ней.Вместе с тем, цитокиновый профиль периферической крови у больныхСРК оценивается достаточно противоречиво.

Характеристики

Список файлов диссертации