Диссертация (1139640), страница 21

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 21)

Результаты представлены в табл. 4.1.Таблица 4.1 - Основные процессы, биологические эквивалентыуправляющих воздействий и маркеры состояний в системе «имплантат –кость»СигнальныеОтветные реакциимолекулыклеток костной ткани(I) Пролиферация и дифференцировкаостеобластовTGF-βIGF-1Экспрессия белковPDGF-BBRUNX2, SOX9,VEGFколлагенов 5A и 11FGF-1, -2, -23BMP-2, -7(II) Пролиферация и дифференцировкаостеокластовЭкспрессия белковФНО‐αS_RANKL, TRAIL, OPG(III) Синтез и минерализация ЭЦМСинтез коллагена 1,остеонектинаBMP-2, -7остеокальцина,IGF-1выделение щелочнойВитамин D3фосфатазы (ЩФ),образованиегидроксиапатита(IV) Резорбция ЭЦМСинтез металлопро‐ФНО‐αтеиназ (MMP‐8 и MMP‐9),Паратгормон (ПТГ)ИЛ‐1α, ИЛ‐1β)кислой фосфатазы (КФ‐5)Маркеры состояниясистемыЧисленная плотностьостеобластов иостеоцитов, остеокластовКлинические признакипервичнойостеоинтеграцииСредняя толщина зоныостеоинтеграции,костных балокКлинические признакистабильнойостеоинтеграцииПроцесс остеогенеза при этом был разделён на четыре подпроцесса покритерию независимости от управляющих воздействий: пролиферация идифференцировка остеобластов (I), пролиферация и дифференцировкаостеокластов (II), синтез и минерализация экстрацеллюлярного матрикса(ЭЦМ) кости (III), и распад ЭЦМ (IV).128Влияние на процесс ремоделирования костной ткани доказанопримерно для полутора десятков сигнальных молекул, по биологическимсвойствам относящихся к факторам роста и цитокинам.

Клетки костнойткани воспринимают сигнальные молекулы через рецепторный аппарат иреагируют на них изменением скорости синтеза других биомолекул,образующихмножествоответовнасоответствующиеуправляющиевоздействия [Nishimura I., 2013].Для исследования возможности перехода от полученной базы знаний кимитационныммоделямавторамибылпостроенпрототипмоделиуправления рассматриваемой тканеинженерной системы в терминах и сприменением методов импульсного управления в технических системах.Схематически прототип представлен на рис.

4.2.Для успешного описания механизма остеоинтеграции в терминахуправляемыхсистемнеобходимоустановитьсоответствиямеждусигнальными молекулами и молекулами, синтезируемыми клетками костнойткани. В реальности речь идет об анализе и формализации связей междусигнальнымимолекуламииисполнительнымимолекулами,вырабатываемыми нашими клеточными пулами в ответ на стимуляцию.Соответствующая диаграмма представлена на рис. 4.3.Блоки, изображающие исполнительные молекулы, имеют два входа –«+» и «–», соответствующие повышению концентрации соответствующихмолекул (синтезу), или её снижению (подавлению активности или распаду).В общем случае увеличение числа молекул ускоряет соответствующийпроцесс, и наоборот – супрессия замедляет последний.Отслеживать результат, тем самым оценивая успешность управления,рассматриваемымипроцессамиможноспомощьюиндикаторныхпоказателей в правой части схемы.Стрелки на рис. 4.3 отличаются толщиной и начертанием.

Толстыечёрные стрелки отражают однозначно доказанное, выраженное прямое129влияние. Штрихпунктирные стрелки средней толщины свидетельствуют оявной связи, но, возможно, непрямой. Наконец, тонкие пунктирные стрелкиприменяются для обозначения непрямых и довольно слабых связей, однакосущественных для данной модели.Рисунок 4.2. - Блок-схема управления в системе имплантат – кость».Исполнительные молекулы расшифрованы в табл. 4.1 и текстеТромбоцитарный фактор роста (PDGF) и костные морфогенетическиебелки –2 и –7 (BMP-2, BMP-7) способствуют формированию ЭЦМ кости.Первый,восновном,увеличиваетчисленностьостеобластов[Elangovan S. et al.

2014], а BMP участвуют в их созревании и стимулируютсинтетическую активность [Гайфуллин Н.М., 2016; Luo T. Et al., 2012;Lee S.W. et al., 2014].Помимоэтого,ускорятьостеогенез,втомчислевзонеостеоинтеграции, способны инсулиноподобный фактор роста –1 (IGF-1),130фактор роста эндотелия (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF-2) [PetrieT.A., 2009; Stanford C.M., 2010; Laurencin C.T. et al., 2014].Рисунок 4.3. - Диаграмма соответствия управляющих воздействий ирезультатов деятельностиСуществуетпосвящённыхдостаточнобольшоемоделированиюпроцессовколичествовисследований,биологическихсистемах.Несмотря на это, общепринятого подхода к описанию управления такимисистемами пока не существует.

Авторам представляется целесообразнымприменить в отношении рассматриваемой тканеинженерной системы методыимпульсного управления в технических системах. В пользу такого выбораможно привести следующие аргументы:131Объект управления (клеточные пулы) реагируют только навнешние воздействия (концентрации молекул) и эти реакции в известнойстепени детерминированы.Мы можем вносить возмущения только запрограммированно –на этапе введения имплантата.Можнозадатьстартовую(максимальную)концентрациюмолекул и время активации, но корректировать эти параметры в ходепроцесса ремоделирования костной ткани практически невозможно.Рассматриваемая система без управления вырождается (процессостеоинтеграции не запускается в отсутствие сигнальных молекул).Критерииоптимальностиприэтомразумносформулироватьследующие:1.Минимизациявремени,необходимогодлязавершенияостеоинтеграции.2.Минимизация количества вносимых в зону имплантациистимулирующих факторов.Будемописыватьсостояниерассматриваемойтканеинженернойсистемы фазовым вектором x = (β, κ, δ), где β, κ – значения среднейплотности в зоне остеоинтеграции остеобластов (остеоцитов) и остеокластовсоответственно, а δ  [0, 1] – параметр, характеризующий успешностьостеоинтеграции(в первом приближении оценен как произведениеквадратов разностей между средними толщинами костных балок вне и в зонеостеоинтеграции и между средними толщинами зоны остеоинтеграциицелевой и фактической).

Отметим, что каждая координата отражает свойбиологическийпроцесс:β–интенсивностьпролиферацииидифференцировки остеобластов и остеоцитов, κ – остеокластов, а δ являетсярезультатом процессов синтеза и резорбции ЭЦМ.132Зададим следующие ограничения на фазовые переменные: 0     max ; 0     max ;0    1.Начальное состояние системы соответствует точке x0 = (β0, κ0, 0) –клеток в зоне остеоинтеграции минимум, толщина зоны остеоинтеграцииравна нулю. Элементами вектора управления u = (u1, u2, …, un) будутявляться концентрации соответствующих управляющих молекул.

При этом00каждой из них сопоставлено время активации t i , причём при t  t iui (t) = 0, u i t i0  max u i t t0, а при t  t i ui (t) убывает по логарифмическомузакону.Зависимостьскоростиконцентрациикакого-либологистическойкривой.протеканиявеществаОбозначимвхимическихобщемфункцию,случаереакцийотописываетсяописывающуютакуюзависимость для i-го вещества, ki. При моделировании биологических системситуация усложняется тем, что необходимо учитывать концентрациибольшого количества молекул с различным весом. Таким образом,подходящая для рассматриваемого случая система уравнений можетвыглядеть следующим образом:  t    k i u i t ;i t    k j u j t ;j t   k l u l t .l(1)Опишем зависимости между коэффициентами уравнений.

Будемрассматриватьсистемусшестьюуправлениями,соответствующимиконцентрациям управляющих молекул TGF-β, BMP-2, VitD3, ФНО-α, ИЛ-1α,133ПТГ. В таблице 4.2 описано влияние сигнальных молекул на протеканиебиологических процессов в исследуемой системе.Присутствие в зоне остеоинтеграции сигнальной молекулы X можетоказывать влияние на интенсивность протекания процесса, запускаемогосигнальной молекулой Y.

При этом коэффициент влияния X на Y,характеризующий рост или снижение количества результирующих молекулсоответствующего процесса в зависимости от концентрации X обычно лежитв диапазонах [1,5; 3,0) (для + / –), [3,0; 10) (для + + / – –), [10; 30] (для + + + / –– –).Таблица 4.2 - Взаимное влияние управлений на скорость протеканиясвязанных биологических процессов в костной тканиДополнительные молекулы иих влияниеУправление иu1 (t)u2 (t)основная сигнальнаяTGF-β BMP-2молекулаСвязанная фазоваяпеременная иβ+β+направлениеδ+влиянияTGF-β+Вит. Д3+ФНО-α++––ИЛ-1αПТГu3 (t)Вит.Д3u4 (t)ФНО-αu5 (t)ИЛ-1αu6 (t)ПТГδ+δ–κ+δ–δ–––++++++++–С учётом таблицы 2 система (1) принимает следующий вид: t   k1 u 4 u1 t   k 2 u1 , u3 , u 4 u 2 t ; t   k 4 u5 u 4 t ;(2) t   k3 u6 u3 t   k5 u 4 u5 t   k6 u3 , u5 u6 t .Полученная система уравнений после подстановки численных илиинтервальныхзначенийкоэффициентовстановитсяпригоднойдля134динамическогопрогнозафункциональнойсистемыключевыхпараметров«имплантат-кость».управляемойИнтерпретацияэтихпараметров в формате экспертных критериев состояния системы (например,«с высоким или низким риском осложнений», «с ускоренной илизамедленной регенерацией», и т.

п.) позволит использовать её в дентальнойимплантологии, травматологии и ортопедии.Как результат предварительного этапа исследования, тканеинженернаясистема «имплантат-кость» может быть описана в терминах биологическойкибернетики и представлена в виде управляемой функциональной системы.Данное построение проведено в терминах и с применением методовимпульсного управления в технических системах.

Для описания процессаостеоинтеграции на языке математики целесообразно применять методыимпульсного управления в технических системах, транспонируя полученныерезультаты на язык молекулярной биологии, тканевой инженерии ирегенеративной медицины.Полученная система уравнений после подстановки численных илиинтервальных значений коэффициентов пригодна для динамическогопрогноза ключевых параметров управляемой функциональной системы«имплантат-кость».Построенный прототип модели управления открывает путь кразработке нового поколения имплантатов, комбинирующих управляющиевоздействия с различными, заранее заданными и контролируемымисвойствами. Интерпретация этих параметров в формате экспертныхкритериев состояния системы позволит использовать её в дентальнойимплантологии, а также травматологии и ортопедии.

Характеристики

Список файлов диссертации