Диссертация (1139560), страница 29
Текст из файла (страница 29)
На пачках была наклеена этикетка, накоторой было обозначено название производителя, номер протокола,наименование препарата и лекарственной формы, номер серии и срок годности,номер упаковки.В ходе исследования использовался препарат Афалаза/Плацебо серийК070812/К080812, К020115-1/К010115-1, К020115-2/К010115-2.Схема леченияНа один прием – 2 таблетки (держать во рту до полногорастворения – не во время приема пищи). Препарат принимать дважды в день,вечером и утром. Таблетку следует держать во рту до полного растворения.Длительность лечения – 12 месяцев.Предшествующая и сопутствующая терапияВовремяучастияпациентависследованииразрешалосьприменение жизненно-необходимых и других (при наличии показаний)лекарственных препаратов, которые пациенты получали постоянно (в том192числе, до включения в исследование) для лечения основного и сопутствующихзаболеваний. Допускалось использование других лекарственных препаратов,которые не входили в список запрещенных.
За 3 месяца до включения висследование, а также в ходе проведения исследования (с момента подписанияинформированного согласия и начала скрининга) не разрешалась любаятерапия, способная повлиять на симптомы ГПЖ, в том числе следующиепрепараты:- Препаратыдлялечениядоброкачественнойгиперплазиипредстательной железы (G04C):- Альфа-адреноблокаторы (G04CA) – альфузозин, тамсулозин,теразозин, силодозин.- Ингибиторы5-альфа-редуктазытестостерона(G04CB)–финастерид, дутастерид (прием этих препаратов когда-либо ванамнезе – критерий невключения в исследование).- Прочие препараты для лечения доброкачественной гиперплазиипредстательной железы (G04CX) – сливы африканской корыэкстракт, пальмы ползучей плодов экстракт, мепартрицин.- Мочегонные средства.- Психолептики(N05),втомчисле,анксиолитики(транквилизаторы), снотворные и седативные средства.- Психоаналептики(N06),втомчисле,антидепрессанты,психостимуляторы и ноотропные препараты.- Препараты на основе сверхмалых доз (тенотен, пропротен-100,импаза и другие).- Модуляторы синтеза оксида азота, в том числе небиволол.- Донаторы оксида азота (нитраты и нитратоподобные средствапролонгированного действия, за исключением нитратов потребованию при приступах стенокардии).193- Любой незарегистрированный лекарственный препарат и/иливакцина.- Препараты, при применении которых у пациента ранее отмечалисьаллергические реакции.Статистические методы и определение размера выборкиОбработка данных и все статистические расчеты по данному протоколупроводились с использованием статистического пакета SAS-9.4 (Лицензиат:ООО «НПФ» Материа Медика Холдинг», №70100045.)ВыборкиTotal set − это все включенные в исследование пациенты, которыеподписали форму информированного согласия на участие в исследовании.
Вэтой выборке учитывались все НЯ (в том числе, связанные с процедурамискрининга) в ходе всего исследования.Safety population – все пациенты, получившие хотя бы одну дозуисследуемогопрепарата.Этавыборкаиспользоваласьдляанализабезопасности исследуемой терапии, так как регистрировались все НЯ,выявленные у пациента после применения лекарственного препарата. НЯ,зарегистрированные у пациентов выборки Total set с момента подписанияинформированного согласия, но до приема исследуемого препарата, неучитывались при анализе безопасности исследуемой терапии.Full Analysis Set (ITT population). Эта выборка включает в себя всехвключенных пациентов за исключением тех, у которых имело место хотя быодно из перечисленных событий:1) несоответствие критериям включения/невключения;2) пациент не принял ни одной дозы исследуемого препарата;3) отсутствие каких-либо данных о пациенте после рандомизации.194Эта выборка, наиболее соответствующая «Intention-to-treat» принципу,использовалась для Intention-to-treat анализа (ITT-анализа) эффективностиисследуемой терапии.Длязаполненияотсутствующих/пропущенныхданных(показателей/вариантов) использовался метод переноса данных последнегонаблюдения вперед “LOCF” (Last Observation Carried Forward).Per Protocol set.
Выборка включает в себя всех пациентов, получившихпредусмотренную протоколом терапию в полном объеме, прошедших всезапланированные визиты и не имевших значительных отклонений отпротокола. Эта выборка использовалась для Per Protocol анализа (PP анализа)эффективности исследуемой терапии.Оценка размера выборки для анализа эффективности основывалась научете следующих правил и допущений:(1) Мощность статистических критериев принималась равной 80(вероятность не пропустить наличествующий эффект равна 0,8);(2) Вероятность ошибки первого рода допускалась менее 5 (вероятностьпринятия ошибочного решения о наличии эффекта – менее 0,05);(3) Используемые статистические критерии являлись двусторонними всилу отсутствия апостериорной информации о превосходстве эффектаиспытываемого препарата над эффектом плацебо.При расчете выборкипредполагалось, что за 3 месяца после начала исследования снижениесуммарного балла шкалы IPSS в группе Афалазы составит 5,7 балла, а в группеПлацебо за тот же период – 1,6 балла.
Через 6 месяцев в группе Афалазыснижение суммарного балла относительно скрининга составит 6,4 балла, вгруппе Плацебо – 2,4 балла. Наконец, на 12 месяц исследования, в группеАфалазы ожидалось снижение суммарного балла относительно скрининга на8,7 балла, в то время как в группе Плацебо – на 2,4 балла. Предположения обожидаемой эффективности сделаны на основании результатов ранеепроведенныхисследований.Ожидалось,чтостандартноеотклонениеизменения суммарного балла шкалы IPSS составит не более 8,3 баллов. На195основе вышеописанных правил и допущений минимально необходимый размеркаждой из групп (Афалазы и Плацебо) составил 100 человек. С учетомкоэффициента выбывания по ходу исследования, установленного в размере 1,2,а также коэффициента выбывания на скрининге, установленного равным 1,1,было согласовано подписание информированного согласия не менее чем 260пациентами (по 130 пациентов в группах Афалазы и Плацебо).Для сравнения результатов в двух группах для непрерывных переменныхиспользовали двухвыборочный t-критерий Стъюдента; для множественныхсравнений применяли адаптивный критерий Хольма (adaptive Holm method; приописании результатов приводится скорректированное по данному методузначение p; величина ошибки первого рода).Для сравнения изменений показателей в двух группах также применяли(1) двухфакторный дисперсионный анализ (Mixed Procedure в SAS), гдефакторами служили Группа (2 уровня) и Визит (4 уровня) и (2) двухфакторныйковариационный анализ (Mixed Procedure в SAS), факторы − Группа (2 уровня)и Визит (4 уровня), ковариата − Визит 1 (1 уровень).
Для сравнения долей(процентов) в двух группах использовали частотный анализ: (1) критерий χ и2(2) модификацию критерия χ для множественных сравнений (Cochran-Mantel2Haenszel; CMH χ ).2196ГЛАВА 3.2.4 ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ИСХОДНЫХ ДАННЫХИССЛЕДОВАНИЯНиже будут приведены весьма обстоятельно и подробно данныенашего исследования. Возможно, столь мощная детализация покажетсяизлишней, но мы подчеркиваем важность всех данных в первую очередьпотому,чтоэтосамоепервоевмиремеждународноеплацебо-контролированное РКИ для оценки применения релиз-активных препаратов вурологической практике.
Поэтому статистический анализ был крайнеподробным.Длякаждойизисследуемыхнепрерывных/интервальныхпеременных в таблицах и в тексте отчета представлены их описательныестатистики. Численные показатели представлены в виде среднего (M),стандартного отклонения (SD), доверительных интервалов (CI), а такжемаксимального и минимального значений. Экстремальные значения (выбросы)проанализированы дополнительно. Данные сгруппированы по визитам.Категориальные переменные представлены в виде частотных таблиц отдельнопо визитам. В тексте отчета сначала даны результаты ITT анализа, за которымив квадратных скобках следуют результаты РР анализа.197Таблица №22. Расписание процедур исследованияПроцедура/визитВизит1(до 1недели)Получение ФИССбор жалобСбор анамнезаОбъективный осмотрОпросник IPSSИндекс QoLПальцевое ректальноеисследованиеОбъем простаты(ТРУЗИ)Урофлоуметрия (Qmax,Qсредняя, объеммочеиспускания)УЗИ (Объемостаточной мочи)Регистрациясопутствующей терапииУровень ПСАОпределениесоответствия критериямвключения /невключенияЛабораторныеисследования (общий ибиохимический анализкрови, клиническийанализ мочи)Рандомизация иназначение исследуемойтерапииВыдача препаратаУчет и возвратпрепарата, расчеткомплаентностиОценка безопасностипроводимой терапии++++++Визит2(День0)Визит3(Месяц1±1нед)Визит4(Месяц3±1нед)Визит5(Месяц6±1нед)Визит6(Месяц9±1нед)Визит7(Месяц12±1нед)++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++198Рисунок № 9.
Схема движения пациентов в ходе исследования.Пациенты, которые порезультатам скрининга небыли включены висследование из-занесоответствия критериямвключения/невключения(n=11)Подписали ФИС(n=260)Включение249 пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазиипредстательной железы и риском прогрессииРандомизацияРандомизированы в группу Афалаза(n=125)Рандомизированы в группу Плацебо(n=124)Принимали Афалазу(n=125)Принимали Плацебо(n=124)Окончание исследованияИсключены из ITT-анализа из-занесоответствия критериям включения(n=6)Исключены из ITT-анализа из-занесоответствия критериям включения(n=7)АнализВключены в ITT анализ эффективностиАфалазы (n=119)Исключены из PP анализа по причинам:• невозможность следовать требованиям протокола(n=9);• невозможность собрать на пациента все данные (n=1);• включение пациента в любое другое клиническоеисследование (n=1);• необходимость назначения запрещенных препаратов(n=1);• серьезное отклонение от протокола – прием менее 75или более 125 дозы исследуемого препарата (n=4)Включены в РР анализ эффективностиАфалазы (n=103)Включены в ITT анализ эффективностиПлацебо (n=117)Исключены из PP анализа по причинам:• невозможность следовать требованиям протокола(n=9);• случаи не оговоренные протоколом когдаисследователь считает что дальнейшее участиеиспытуемого в исследовании наносит ему вред (n=1);• необходимость назначения запрещенных препаратов(n=1);• серьезное отклонение от протокола – прием более 125дозы исследуемого препарата (n=7)Включены в РР анализ эффективности Плацебо(n=99)199Демографическая характеристика пациентовСредний возраст всех включенных пациентов, которые составили Safetypopulation (n=249), был 54,5±4,4 лет (табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
