Диссертация (1139480), страница 30
Текст из файла (страница 30)
К системным факторам организма, увеличивающим рискразвития и прогрессирования заболевания пародонта, относят системные227заболевания, курение, стресс, прием лекарств и др. Имеются многочисленныелитературные данные, свидетельствующие о взаимосвязи воспалительныхпораженийпародонтасзаболеваниемжелудочно-кишечноготракта,сердечнососудистой, эндокринной и других систем организма [57, 85, 104,120, 138].
Согласно полученным в нашем исследовании данным, пациентоввыявлены хронические заболевания респираторных органов (хроническийверхнечелюстнойсинусит,хроническийтонзиллит,хроническиеобструктивные болезни легких, частые острые вирусные респираторныезаболевания), которые сочетались с заболеваниями желудочно-кишечноготракта, сердечнососудистой системы, аллергическими проявлениями, часто убольных выявлялось сочетание поражений двух, трех и более системорганизма. В среднем, в группе обследованных лиц, около 11% пациентовимели поражение желудочно-кишечного тракта, четверть пациентов –хронические заболевания респираторных органов и у половины (48,6%)больных пародонтитом отмечалось сочетание поражений 2-х, 3-х и болеесистем организма при среднем и тяжелом поражении тканей пародонта.Многие исследователи объясняют такое развитие патологического процессагенетическидетерминированнойнеблагоприятныевоздействиясреды,реактивностьюсчитаютеёорганизмаопределяющейнавформировании фенотипической реактивности, проявляющейся повышеннымсодержанием медиаторов воспаления не по причине чрезмерного воздействияэтиологического фактора, а в связи с молекулярными особенностями,возможно – дефектами данного организма [15, 20, 36, 37, 43, 63, 91, 101, 102,103,121, 130,134, 304, 316, 322].
За последние годы появилось достаточноеколичество исследований, свидетельствующих о важной роли цитокиновврожденного и приобретенного иммунитета в формировании защитыорганизма при инфекционных заболеваниях, а также связи уровня продукциииммунорегуляторных пептидов с клиническими проявлениями [50, 51, 95, 112,140, 231, 366, 387].
Также накопилось большое количество данных о влияниифункционального полиморфизма генов регуляторных молекул на характер228воспаления,возможностяхпрогнозированиятеченияинфекционногозаболевания и оценки эффекта терапии [42, 52, 56, 108, 113, 120]. В нашемисследовании при определении полиморфных аллелей генов ключевыхвоспалительных цитокинов у больных пародонтитом по сравнению с группойусловно здоровых доноров также были получены различия, в группе больныхпародонтитом статистически значимо чаще встречались аллели -511Т(2=9,63; p<0,003), +3953Т (2=14,61; p<0,001) гена IL-1β, 3R (VNTR интрон 3)гена IL -4 (2=4,191; p<0,041) и генотипы С/Т и Т/Т в промоторной области впозиции (-511) (2=16,528; p<0,0001) и в 5 экзоне в позиции (+3953)(2=18,275; p<0,001) гена IL-1β, генотипы 2R/2R и 2R/4R (VNTR интрон 2)(2=6,703; p<0,035) гена IL-1RN; и генотип 3R/3R (VNTR интрон 3) (2=13,626;p<0,001) гена IL-4.
При этом для понимания наличия или отсутствияассоциаций полиморфных аллелей и генотипов с особенностями теченияболезни был проведен анализ распределения их частот внутри группыбольных и были выявлены следующие взаимосвязи с вариантом теченияпародонтита. Комбинации полиморфных аллелей генов IL-1β, IL-1RN, TNFα,IL-4, ассоциированные с типом течения пародонтита, распределились такимобразом, что вполне обосновали наше предположение о связи между«агрессивностью» течения пародонтита и генетически обусловленнойвысокой продукцией воспалительных цитокинов.
В группе пациентов с«агрессивным» течением пародонтита достоверно чаще встречались носителиаллелей -511Т гена IL-1β, 2R гена IL-1RN (VNTR интрон 2), -308А гена TNFα.Вгруппес«умереннопрогрессирующим»течениемпародонтитадоминировали носители аллеля +3953Т гена IL-1β. В группе пациентов с«агрессивным» и «умеренно прогрессирующим» течением пародонтитастатистически значимо чаще, чем в группе с «медленно прогрессирующим»течением пародонтита определялись носители биаллельного полиморфизма впозициях -511Т и +3953Т гена IL-1β с которыми связано повышениепродукции цитокинов в ходе реализации воспаления. У больных с «медленно229прогрессирующим» течением пародонтита отмечено наименьшее количествоносителей полиморфных аллелей -511Т и +3953Т гена IL-1β, 2R гена IL-1RN(VNTR интрон 2), 3R гена IL -4 (VNTR интрон 3).
По данным литературы,носительство аллелей -511Т, +3953Т гена IL-1β определяют повышенную в 24 раза выработку IL-1β [161, 197, 393, 394]. Подобные данные имеются и длягенов TNFα, IL-4, хотя обнаруженные мутации физиологически проявляютсяне всегда, имеются и популяционные отличия [82, 186, 208, 240, 259, 328, 471].При сравнении содержания изученных цитокинов IL-1β, TNFα, IL-4 всывороткекровибольныхпародонтитомдействительноотмечалисьстатистически значимо более высокие значения всех исследованныхцитокинов,хотяопределяласьзначительнаявариабельностьуровнейцитокинов и в крови больных, и в крови доноров.
В нашем исследованииуровень IL-1β в сыворотке крови больных пародонтитом в 3,2 раза превышалуровень IL-1β в сыворотке крови лиц из группы сравнения. Зафиксированопревышение уровня TNFα в сыворотке крови больных пародонтитом посравнению с уровнем данного цитокина у лиц из группы сравнения в 3,3 раза,а превышение уровня IL-4 достигало 2,6 раза. Все эти данные вполнесогласуются с данными, полученными другими исследователями и объясняютвыраженное повреждение различных тканей и клеток при воспалении.Но при сравнении уровня цитокинов в сыворотке крови в группах убольных с выделенными нами типами клинического течения болезнистатистически значимых различий (по критерию Манна – Уитни) неустановлено. Корреляционный анализ позволил выявить взаимосвязи междупродукцией уровня различных цитокинов в пределах одной клиническойгруппы. Так, между уровнем IL-1β в сыворотке крови и уровнем IL-4 отмеченапрямая средняя корреляционная связь (r=0,52 t (N-2) = 3,37, р<0,002).
Можнопредположить, что повышенная выработка IL-1β, связанная с носительствомполиморфных аллелей гена IL-1β или с носительством короткого аллеля 2R IL1RN (VNTR интрон 2) сопровождается повышенной выработкой и IL-4 в ходереализации воспаления. Многие известные цитокины демонстрируют230идентичность биологических эффектов и могут компенсировать собойнедостаток других медиаторов воспаления [16, 68, 85, 441].
Также системнаявариабельность уровня цитокинов может быть связана с коротким периодомжизни и гетерогенным распределением в организме цитокинов, особенно сучетом наличия других очагов хронического воспаления, кроме воспаления втканях пародонта. Широкая вариация показателей снижает ценностьопределения уровня цитокинов как активности патологии или ответа натерапию пародонтита, поэтому, оценка системного уровня продукциицитокинов у больных пародонтитом, на наш взгляд, мало информативна, неотражает реального спектра экспрессии цитокинов непосредственно в очагевоспалительного процесса.Наращивание уровня изучаемых цитокинов в сыворотке кровипроявляется воздействием на мишени непосредственно в тканях пародонта иобусловливает особенности гистопатологической картины [71, 80, 210, 212,292, 335, 411, 432].
Важнейшие свойства IL-1 - стимуляция пролиферациипреактивированных антигеном зрелых Т-лимфоцитов, увеличение продукцииIL-2, IL-4, TNFα, стимуляция фагоцитоза – хорошо известны [29, 126, 324].Основными клетками-продуцентами IL-1, TNFα, IL-4 в организме являютсямоноциты/макрофаги, а также Т- и В- лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты,клетки эндотелия. Имеются данные, что уровень IL-1β коррелирует сплотностью расположения макрофагов и лимфоцитов в воспалительныхинфильтратах [190, 325, 475]. Основными клетками мишенями для IL-4 служатВ-лимфоциты, для которых он является самым сильным ростовым фактором.Значительноеколичествоисследованийсвидетельствует,чтопригиперпродукции IL-4 у больных выявляются нарушения продукциииммуноглобулинов,лизоцима,показателейоксидативноговзрывафагоцитирующих клеток [145, 310, 425, 462].
Согласно некоторымисследованиям полиморфизм гена IL-4 ассоциирован с повышеннойактивностью гена [23, 35, 179, 309, 311, 315]. Очевидна необходимость231детального анализа реализации воспаления у больных пародонтитом сразнымиклиническимипроявлениямииразнымигенетическимихарактеристиками на структурном уровне, то есть в органе – «мишени» слизистой оболочке десны с оценкой клеток воспалительного инфильтрата,которые являются непосредственным источником и/или мишенью дляцитокинов, а также популяции эпителиальных клеток, реагирующихопосредованно.И следующим этапом нашего исследования было изучение ассоциациивариантов клинического течения и особенностей гистопатологии слизистойоболочки десны у больных хроническим генерализованным пародонтитом.Биоптаты слизистой оболочки десны всех групп больных пародонтитомхарактеризовалисьгиперплазиейрасширениемклетокшиповатогоэпителиальногослояикомпартментаформированиемсакантоза.Эпителиальный компартмент слизистой оболочки десны является мишеньюдля ряда цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-6) и факторов роста, которые влияют напролиферацию, дифференцировку и функционирование эпителиальныхклеток и под воздействием микробных антигенов и протеаз способствуетактивации и привлечению нейтрофильных лейкоцитов и Т- лимфоцитов [408].И действительно, в шиповатом слое многослойного плоского эпителиядесны часто встречались нейтрофильные лейкоциты, отмечали явления отекасоединительной ткани, выраженное полнокровие кровеносных капилляров,встречались участки формирования грануляционной ткани.
В собственнойпластинке слизистой оболочке десны пациентов с «агрессивным» течениемпародонтитаопределялсяплотныймононуклеарныйинфильтрат,сформированием подобия лимфоидных фолликулов, иммунофенотип клетокпредставлен CD8+, CD4+, CD45RO+, CD20+, CD68+ и межэпителиальнымимононуклеарными лимфоцитами, экспрессирующими CD8+, CD45RO+, в 1мм2 среза 52,0±9,44; 112,24±10,22; 52,31±4,42; 58,62±8,26; 46,71±5,16 соответственно.ВысокаяэкспрессиямаркерапролиферацииKi-67232обнаружена в клетках воспалительного инфильтрата (13,36±3,11 в 1 мм2 среза)и в клетках многослойного плоского эпителия как базального, так исупрабазального слоев с доминированием меченых клеток в акантотическихтяжах (30,42±4,3 в 1 мм2 среза).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
