Диссертация (1139480), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Возможно,в условиях избыточной выработки IL-4, TNFα, IL-1β происходит ускоренныйзапуск клеточных и гуморальных реакций, обеспечивая иммуногенез попринципу обратной связи. В экспериментальном исследовании былопродемонстрировано,какнастимулирующиеответTh-1сигналы,происходила выработка Th-2 клетками и Th-2 цитокинов и IFNϒ, также былаотмечена переориентация и выделение активированными Th-1клеткамипамяти Th-1 и Th-2 цитокинов, что подтверждает высокую зависимостьиммунного ответа от микроокружения в условиях взаимодействия сантигенами при реализации воспаления [62, 327, 372].У больных группы сравнения, которым было проведено хирургическоеустранение пародонтальных карманов, за период наблюдения (12 месяцев) небыло зафиксировано случаев рецидива клинических симптомов пародонтита.Приобследовании33пациентовэтойгруппы(4с«медленно248прогрессирующим», 16 с «умеренно прогрессирующим» и 13 с «агрессивным»течением пародонтита) через 12 месяцев, возникла необходимость ввыполнении гигиенических процедур и частичной коррекции тканей десны.Припроведении данныхманипуляцийвыполнялось гистологическоеисследование.
Установлено, что у пациентов, которым проводилосьхирургическоеустранение пародонтальныхкарманов, воспалительныеизменения в компартментах слизистой оболочки десны практическиотсутствовали, несмотря на наличие «провоспалительного генотипа» у них.Это может служить обоснованием выбора хирургической тактики, а неконсервативной, независимо от стадии заболевания для данных пациентов.Как было показано выше, в течение 12 месяцев после проведенногокурсабазовойтерапии,клиническиепроявленияхроническогогенерализованного пародонтита и структурные изменения в слизистойоболочке десны у пациентов были неодинаковыми.
Поэтому мы провелиретроспективный анализ, в котором сопоставили динамику структурныхизменений в слизистой оболочке десны и данные генетического исследованияполиморфизма генов воспалительных цитокинов больных пародонтитом врезультате чего, установлено, что в группе пациентов с персистенциейвоспалительного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочкидесны (преимущественно больные с «агрессивным» течением пародонтита)статистически значимо чаще выявлялся аллель Т гена IL-1β (С -511 Т), чем вгруппе лиц с регрессом воспалительного инфильтрата (преимущественнобольные с «умеренно прогрессирующим» и «медленно прогрессирующим»течением пародонтита) (2=10,875;√=1; p<0,004).
Различий в частотевстречаемости нуклеотидной замены С+3953 Т гена IL-1β, у больныххроническим генерализованным пародонтитом с регрессом воспалительногоинфильтрата и персистенцией воспалительного инфильтрата не определялось(2=0,362; √=1; p>0,05). При изучении частоты встречаемости аллелей генаIL-1RN(VNTRинтрон2)убольныхпародонтитомсрегрессомвоспалительного инфильтрата и персистенцией воспалительного инфильтрата249установлено, что статистически значимо чаще у больных с признакамиперсистенции воспалительного инфильтрата встречался аллель 2R гена IL-1RN(VNTR интрон 2) (2=20,290; √=1; p<0,0001). В группе больных пародонтитомс признаками персистенции воспалительного инфильтрата в тканях десныстатистически значимо чаще встречался аллель -308 A полиморфного локусаG -308 A гена TNFα (2=9,499; √=1; p<0,009).При анализе частоты встречаемости аллелей 2R и 3R полиморфноголокуса (VNTR интрон 3) гена IL -4 у больных пародонтитом с регрессомвоспалительного инфильтрата и персистенцией воспалительного инфильтратастатистически значимых различий не определялось (2=1,100; √=1; p>0,05).
Вгруппе больных с персистенцией воспалительного инфильтрата статистическизначимо чаще встречался генотип 3R/3R полиморфного локуса (VNTR интрон3) гена IL -4 (2=11,306; p<0,001).Учитывая, что несколько полиморфных локусов генов IL-1β, IL-1RN,TNFα, IL-4 были ассоциированы с феноменом персистенции воспалительногоинфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки десны, нами былипроанализированы комбинации аллелей у больных пародонтитом.В группе лиц с признаками редукции воспалительного инфильтрата втканях десны в 21% случаев отмечалось совместное носительствополиморфных аллелей -511 Т* гена IL-1β и 2R* гена IL-1RN, а в группе лиц спризнаками персистенции воспалительного инфильтрата – 80% случаев.
В40% случаев отмечался биаллельный полиморфизм -511 Т* с +3953 Т* гена IL1β в группе больных с признаками редукции воспалительного инфильтрата ив 30% случаев у пациентов с признаками персистенции воспалительногоинфильтрата, из них 16% при совместном носительстве с аллелем -308 A* генаTNFα и генотипом 3R/3R гена IL-4 (VNTR интрон 3).В группе лиц с признаками персистенции воспалительного инфильтратав тканях десны возрастает число носителей комбинации аллелей -511 Т* генаIL-1β и 2R* гена IL-1RN с полиморфным аллелем -308 A* гена TNFα игенотипом 3R3R гена IL-4 (32% случаев) и генотипом 3R2R гена IL-4 (24%250случаев).
При комбинации аллелей - 308 G гена TNFα с генотипом 3R/3R генаIL-4 с полиморфными аллелями -511 Т* гена IL-1β и 2R* гена IL-1RN вдвоечаще больные относились к группе с персистенцией воспалительногоинфильтрата (24% и 12% - соответственно).Полученные данные свидетельствуют, что характерной генетическойхарактеристикой пациентов с персистенцией воспалительного инфильтрата втканях десны можно считать ассоциацию аллелей полиморфных локусов 511*Т гена IL-1β/ *2R гена IL-1RN/ -308A* гена TNFα и ассоциацию аллелейполиморфных локусов -511*Т и +3953*Т гена IL-1β/ 2R* гена IL-1RN/ -308A*гена TNFα преимущественно с генотипом 3R3R гена IL-4. Возможно, данноесовместное носительство полиморфных аллелей IL-1β с коротким аллелем IL1RN*2R является основой персистенции воспалительного инфильтрата в деснепациентов и позволяет говорить о провоспалительной роли данныхкомбинаций аллелей.Известно, что аллель 2R* гена IL-1RN и -511С гена IL-1β чащенаследуются вместе из-за расположения в последовательности гена и у лиц,являющихся гетерозиготами одна хромосома несет гаплотип 511*Т гена IL-1β/4R гена IL-1RN, другая хромосома несет гаплотип – 511С гена IL-1β/ 2R* генаIL-1RN, в результате человек становится носителем двух полиморфныхаллелей.
В нашем исследовании было достаточно пациентов, имевшихгаплотип -511*Т и +3953*Т гена IL-1β/ 2R* гена IL-1RN, похожие результатыбыли получены и в ряде других исследований, вероятнее всего наличие такогогаплотипа объясняется мейотической рекомбинацией участка хромосомы [42,478].Подобныеданныеотносительносовместногоносительстваполиморфных аллелей IL-1β с коротким аллелем IL-1RN 2R* получены рядомисследователей, изучавших воспаление слизистой оболочки желудка.
Онипоказали, что носительство аллеля IL-1RN 2R* повышает риск развитияхронического гастрита у индийцев, у европейцев носителей IL-1RN2Rразвивается более длительное и выраженное воспаление слизистой оболочки251желудка [478]. Существует гипотеза о том, что гаплотип IL-1β -511Т/IL-1RN2Rв европейской популяции определяет длительное выраженное течениегастрита [4, 69, 127, 142, 174, 209, 298, 305]. Принято считать, что носительствонемутантных аллелей определяет адекватную выработку белков в процессереализации воспаления, а носительство мутантных аллелей процессвоспаления может протекать более остро и/или более продолжительно иможет неодинаково проявиться на разных стадиях воспалительного процесса[247, 332].
Также было высказано предположение, что уровень IL-1Raрегулируется совместно генами IL-1β и IL-1RN и при носительстве аллеля IL1RN 2R* отмечается повышенная выработка и IL-1Ra и IL-1β [259, 285, 295].Возможно, такое совместное носительство аллелей полиморфных локусов IL1β, IL-1RN с полиморфными аллелями генов TNFα и IL-4, которые политературнымданнымассоциированысбольшейбазальнойииндуцированной выработкой цитокина при реализации воспаления, являютсяосновойперсистенциивоспалительногоклеточногоинфильтратавкомпартментах слизистой оболочки десны у больных пародонтитом.Как видно из рисунка (рисунок 67), наличие «провоспалительного»генотипа у пациента не всегда определяло наличие выраженной степениморфологических проявлений воспаления в тканях десны (цилиндр 1, 2).У части пациентов с «провоспалительным» генотипом изменения былиопределены как выраженные, а у части – умеренные.
Спустя 3 месяца поокончании терапии у части больных сохранялся воспалительно-клеточныйинфильтрат в слизистой оболочке десны при наступлении клиническихпризнаков ремиссии пародонтита (цилиндр 3), но только часть этих больныхбыли носителями «провоспалительного» генотипа. У остальных пациентовстепень воспалительных изменений в слизистой оболочке десны оцениваласькак слабая.Сопоставляя данные молекулярно–генетического и морфологическогоисследований с клиническими проявлениями болезни установлено, что252носители «провоспалительного» генотипа составили часть от группыпациентов с «агрессивным» течением пародонтита (цилиндр 4).Таким образом, наличие полиморфных аллелей генов воспалительныхцитокинов, определяющих персистенцию воспалительного инфильтрата втканях десны с наличием устойчивых межклеточных коопераций Тлимфоцитов памяти, макрофагов, цитотоксических лимфоцитов, позволяетперсонифицировать прогноз болезни стратегически, персонифицированнаятерапия (тактика в отношении каждого зуба, каждого пародонтальногокармана) требуют учета многих факторов пациента.«Умеренно»прогрессирующее«Медленнопрогрессирующее»Цилиндр 4.
Типы клиническоготечения пародонтита«Агрессивное»Слабые воспалительныеизменения вкомпартментах слизистойоболочки десныСохранение клеточноговоспалительного инфильтрата разнойстепени выраженности вкомпартментах слизистой оболочкидесныСлабыевоспалительныеизмененияУмеренныевоспалительныеизмененияВыраженныевоспалительныеизмененияОстальныевариантыгенотиповПровоспалительныйгенотип IL-1β -511Т/ IL-1β+3953Т/ IL-1RN 2/ TNFα 308A/ IL-4 3/3Цилиндр3.Воспалительныеизменения в биоптатах слизистойоболочкидесныбольныхпародонтитом (через 3 месяца)после базового курса терапииЦилиндр2.Воспалительныеизменения в биоптатах слизистойоболочкидесныбольныхпародонтитом до начала терапииЦилиндр 1.
Доля пациентов,имеющихассоциациювсехполиморфных аллелей генов IL-1β,IL-1RN,TNFα,IL-4«провоспалительный» генотип вобщейгруппебольныхпародонтитомРисунок 67 - Схема, отражающая ассоциацию полиморфных вариантовгенов цитокинов со структурными изменениями слизистой оболочки десныи вариантом клинического течения пародонтита у больных2535.2 Предикция варианта течения хронического генерализованногопародонтита и определения тактики курации пациентов(персонифицированная терапия)В качестве прогностических факторов течения пародонтита намитестировались все клинические и лабораторные признаки, выявление которыхпроводилось до инициации базового лечения для определения оптимальногонабора предикторов (для модели прогноза), с помощью которых врач сможетпрогнозировать течение хронического пародонтита у больного.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
