Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 66
Текст из файла (страница 66)
е. снижает концентрацию Са', Вероятно, этим обусловлены звон в ушах и потеря кожной чувствительности, возникающие при синдроме гипервентиляции, которая вызывает острый респираторный алкалоз. ГОМЕОСТАЗ КАЛЬЦИЯ Первичный океан содержал преимущественно К' и Мф', и потому появившиеся в ходе эволюции белки функционируют наилучшим образом именно в такой среде. Со временем состав морской воды изменился так, что преобладающими ионами стали 1Ча+ и Са'+.
В результате для обеспечения условий функционирования внутриклеточных белков потребовался механизм ограничения концентрации 1Ча' и Са'+ в клетках при сохранении К' и М8". Таким механизмом стали связанные с мембраной натриевый и кальциевый насосы, способные поддерживать высокий (1000-кратный в случае Са") градиент концентрации иона между цитозолем и внеклеточной жидкостью. У современных многоклеточных организмов 1Ча+ и Са" — это основные ионы внеклеточной среды. Гормоны и другие биологически активные вещества вызывают быстрые кратковременные изменения тока ионов кальция через плазматическую мембрану клетки и от одного внутриклеточного компартмента к другому. В итоге ионы кальция служат внутриклеточным медиатором, воздействующим на разнообразные обменные процессы (см. гл.
44). Переход от водной среды, богатой Са'+, к наземной, где этот элемент относительно дефицитен„был сопряжен с развитием сложного механизма гомеостаза кальция, обеспечивающего экстракцию Са" из источников питания и предотвращения резких изменений концентрации Са" во ВЖ. В этот механизм включены три гормона — паратиреоидиый (ПТГ), квльцитриол 11,25(ОН),-1Ц и квльцитоиии (КТ),— которые действуют на три органа: кости, почки и кишечник. При падении уровня ионизированного кальция в плазме крови ниже допустимой границы (< 1,1 ммоль/л) увеличивается секреция ПТГ паращитовидными железами. ПТГ стимулирует переход кальция и фосфата из костей в кровь, а также резорбцию кальция и экскрецию фосфата в почках. Второй важный аспект действия ПТГ на почки--- стимуляция образования 1,25(ОН).-П,. Это соединение, называемое теперь кальцитриолом,— активная форма того, что раньше называли витамином Р.
Кальцитриол влияет на кишечник, усиливая всасывание кальция, и, по-видимому, играет пермиссивную роль в эффекте ПТГ на кости и почки. Координированные действия этих агентов направлены на увеличение уровня Са" во ВЖ при постоянстве нли снижении уровня фосфата. Как только концентрация внеклеточного Са" возвращается к норме, секреция ПТГ по механизму обратной связи снижается Увеличение концентрации Са-'' тормозит и образование кальцитриола (частично через снижение ПТГ), причем одновременно возрастает количество неактивных продуктов метаболизма этого соединения.
Все это приводит к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и снижению влияния ПТГ на почки и скелет. У некоторых животных при возрастании внеклеточного уровня Са" усиливается секреция кальцитонина (КТ) К-клетками щитовидной железы или ультимобранхиальными тельцами. У человека роль КТ в гомеостазе кальция (в норме) остается неясной; по некоторым данным, полученным ш и$го, КТ может тормозить резорбцию костей. ГОРМОНЫ, УЧАСТВУ1ОЩИЕ В ГОМЕОСТАЗЕ КАЛЬЦИЯ 1. ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН (ПТГ) Структура ПТà — одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (мол.
масса 9500) и не содержащий углеводов или каких-либо иных ковалентно-связанных компонентов (рис. 47.1). Вся биологическая активность принадлежит 1К-концевой трети молекулы: ПТГ, полностью активен. Область 25 — 34 ответственна в первую очередь за связывание с рецептором. ПТГ синтезируется в виде молекулы- предшественника, состоящего из 1!5 аминокислотных остатков (рис. 47.1).
Непосредственный предшественник ПТà — это проПТГ, отличающийся от активного гормона тем, что содержит на 1Ч-конце дополнительный гексапептид с выраженными основными свойствами и неясной функцией. Первичным генным продуктом и непосредственным предшественником проПТГ оказался ирепроПТГ; он отличается от проПТГ наличием дополнительной М- концевой последовательности из 25 аминокислотных остатков, обладающей (как и другие лидерные или сигнальные последовательности, характерные Гормоны, рееялируньщие метаболизм кальция 195 — (ЧН2 про-и тел Рие. 47.1. Структура препропарвтиреондного гормона быка. Стрелкамн указаны участки ферментвтивного расщепления, осуществляемого при процессинге гормона в парвщитовидной железе (1 — 5) и после секреции гормона — в печени (4,5). К биологически активной области молекулы присоединена последовательность, не участвующая в проявлении опосредованной рецепторами активности, (8118Ыу щоййед впд гергодцсед, влй регпизз(оп, (гощ НаЬепег Я.
г.: Кесспг адиапсез (п рвгайугоЫ Ьоппопе гезевгсп. Сбп. В)осЬегп 1981; 14:223.) Участие ПТГ в минеральном гомеостазе для секреторных белков) гидрофобными свойствами. Полная структура препроПТГ и последовательности проПТГ и ПТГ показаны на рис. 47.1. ПрепроПТГ оказался первым идентифицированным препрогормоном. Последовательные стадии его превращения в ПТГ показаны на рис. 47.2. По мере того как молекулы препроПТГ синтезируются на рибосомах, происходит их перенос внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума. Во время переноса отщепляется препептид из 25 аминокислотных остатков (сигнальный илн лидерный пептид) и образуется проПТГ. Далее проПТГ транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит ферментативное отщепление пропептнда и образование конечного продукта — ПТГ.
Из аппарата Гольджи ПТГ поступает в секреторные пузырьки (везикулы) и далее этот гормон может 1) накапливаться, 2) распадаться, 3) немедленно секретироваться. А. Кальциевый гомеоетаз. На центральную роль ПТГ в обмене кальция указывает следующее наблюдение; в процессе эволюции этот гормон впервые появляется у животных, пытающихся адаптироваться к наземному существованию. В основе физиологического механизма поддержания баланса кальция лежат долгосрочные эффекты ПТГ, который регулирует всасывание кальция в кишечнике путем стимуляции образования кальцитриола. В случаях хронической недостаточности Са" в пище его поступление путем всасывания в кишечнике оказывается неадекватным потребностям и тогда включается сложная регуляторная система, в которой тоже участвует ПТГ.
При этом ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на кости и почки и опос- Глоеа 47 пр пр птг (8) 1 Шероховатый зндоплазматический РетикУлУм Синтез па щитовидной железы 84 Аппарат Гольджи (8) 1 паращитовидной железы Низкий уровень 2+ ь~ т Высокий уровень 4С 2+ Упаковк Распад сАМР Гранулы в 84 паращитовидной железе (Купферовы клетки печени) 36 22 Низкий уровень Са2+ Форма, присутствующая в крови Секреция Рис.
47.2. Предшественники и продукты расщепления ПТГ и локализация отдельных этапов расщепления в паращито- видиых железах и печени. Цифры е скобках соответствуют числу аминокислот е пре(31) и про(6) фрагментах. Биохимии А. Регуляция синтеза. Концентрация Са'" в среде не влияет на скорость синтеза проПТГ, но скорость редованного (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника.
ПТГ 1) повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов), что обеспечивает переход Са" во ВЖ; 2) снижает почечный клиренс, т.е. экскрецию кальция, тем самым способствуя повышению концентрации этого катиона во ВЖ; 3) посредством стимуляции образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания Са'+ в кишечнике. Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки. но самый большой эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостаточности кальция в пище, но этот эффект осуществляется за счет вещества кости. Б. Гомеостаз фосфатя. Парным кальцию ионом обычно является фосфат; кристаллы гндроксиапатита в костях состоят из фосфата кальция.
Когда ПТГ стимулирует растворение минерального матрикса кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также почечный клирснс фосфата. В итоге суммарный эффект ПТГ на кости и почки сводится к увеличению концентрации кальция и снижению концентрации фосфата во ВЖ. Очень важно, что тем самым предотвращается возможность перенасыщения плазмы крови кальцием и фосфатом. образования 'и секреции ПТГ значительно возрастает при снижении концентрации Са".
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
