Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 68
Текст из файла (страница 68)
Эффект ПТГ на метаболизм кальцитриола (см. ниже) осуществляется, видимо, через те же участки (сайты) клеток, что и действие на минеральный обмен. При вливании ПТГ наблюдается быстрое увеличение концентрации сАМР в почечных клетках и выведение сАМР с мочой. Этот эффект предшествует характерной для действия ПТГ фосфатурии и, очевидно, ответствен за нее.
ПТГ-стимулируемая аденилатциклаза находится в базолатеральной части клеток, расположенных в кортикальных участках почечных канальцев; она отличается от аденилатциклазы почек, стимулируемой кальцитонином, катехоламином и АДГ. Внутриклеточные белки — рецепторы сАМР (т.е., как принято считать, протеинкиназы)— выявляются в щеточной каемке этих клеток, на люминальной поверхности канальцев. Следовательно.
сАМР, синтезированная под влиянием ПТГ„мигрирует от базолатеральной области клетки к ее поверхности, обращенной в просвет канальца. где и оказывает эффект на транспорт ионов. Кальций, видимо, вовлечен в механизм действия ПТГ на почки. В самом деле, первый физиологический эффект введения ПТà — - снижение содержания Са-" во внеклеточной жидкости и увеличение его внутри клетки. Однако эти сдвиги происходят после изменения внутриклеточной концентрации сАМР, так что в почках связь между током Са' в клетки и действием ПТГ не столь отчетлива,' как в кости. Г.
Влияние ПТГ яа слизистую кишечника. ПТГ, по-видимому, не оказывает прямого эффекта на транспорт Са" через слизистую кишечника, но он служит решающим фактором регуляции биосинтеза кальцитриола (см. ниже) и оказывает безусловно важное непрямое действие на кишки. Пятофизиология Недостаток ПТГ приводит к гипопаратяреозу. Биохимические признаки этого состояния— сниженный уровень ионизированного кальция и повышенный уровень фосфата в сыворотке крови. К числу симптомов относится высокая нейромышечная возбудимость, вызывающая (при умеренной тяжести) судороги и тетанические сокрашения мышц. Тяжелая острая гипокальциемия ведет к тета- Г<>рваны, регу.юир1:ющие меп1абоаизм кальция Биохимия ническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным судорогам и смерти.
Длительная гипокальциемия сопровождается изменениями в коже, развитием катаракт и кальцификацией базальных ганглиев мозга. Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение паратиреоидных желез при операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возникает вследствие аутоиммуииой деструкции паратиреоидных желез (первичный гипопаратиреоз). Псевдогипопаратиреоз обсуждается в гл. 44. При этом наследственном заболевании эндокринная железа продуцирует биологически активный ПТГ, но органы-мишени к нему резистентны, т.е.
он не оказывает эффекта. В результате возникают те же биохимические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с такими нарушениями развития, как малый рост, укороченные пястные и плюсневые кости, задержка умственного развития.
Существует несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связывают 1) с частичным дефицитом регуляторного О,- белка аденилатциклазного комплекса либо 2) с нарушением какого-то этапа, не о~носящегося к механизму образования сАМР. Гииерпаратиреоз, т.е. избыточная продукция ПТГ, возникает, как правило, вследствие аденомы наратиреоидиых желез, но может быть обусловлен и их гипернлазией либо эктопической продукцией ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические критерии гиперпаратиреоза — повышенные уровни ионизированного кальция и ПТГ и сниженный уровень фосфата в сыворотке крови.
В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные повреждения почек, включая камни в почках,нефрокальциноз, частое инфицирование мочевых путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек. Вторичный гинернаратиреоз, характеризующийся гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГ, можно наблюдать у больных с почечной недостаточностью. Считается, что развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза 1,25- (ОН),-Р, из 25-ОН-Р, в патологически измененной паренхиме почек и, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечнике; это нарушение в свою очередь вызывает вторичное высвобождение ПТГ как компенсаторную реакцию организма. направленную на поддержание нормальных уровней кальция во ВЖ.
2. КАЛЬЦИТРИОЛ 11,25-(ОН);Щ Общие положения о роли кяльцитриола в гомеостазе кальция А. История вопроса. Рахят — заболевание детей, характеризующееся нарушением минерализации ске- лета ч сильно выраженными, уродующими деформациями костей,— был широко распространен в Северной Америке и Западной Европе в начале века. Результаты серии исследований позволили предположить, что рахит обусловлен недостаточностью какого-то компонента диеты.
После того как было обнаружено, что рахит можно предотвратить добавлением в пищу жира тресковой печени, но при этом не витамин А является ее активным компонентом, этот фактор предупреждения рахита обозначили как жирорастворимый витамин В. Примерно в то же время было показано, что ультрафиолетовое облучение (искусственное или солнечным светом) также предупреждает развитие заболевания. В последующем было выявлено заболевание взрослых, эквивалентное рахиту, а именно остеомаляяия. Это заболевание, характеризующееся нарушением минерализации костей, также поддавалось лечению витамином Р. В развитии дальнейших исследований ключевую роль сыграли данные, показавшие, что лечение витамином Р больных, имевших повреждения печени или почек, не давало ожидаемого эффекта.
На протяжении последних 50 лет велось изучение структуры витамина Р и механизма его действия, причем особенно быстро оно продвинулось в последнее десятилетие. Б. Роль в гомеоетазе. Основная биологическая роль кальцитриола — это стимуляция всасываиия кальция и фосфата в кишечнике. Кальцитриол— единственный гормон, способствующий транспорту кальция против концентрационного градиента, существующего на мембране клеток кишечника. Поскольку продукция кальцитриола очень строго регулируется (рис.
47.4), очевидно, что существует тонкий механизм, поддерживающий уровень Са'" во ВЖ, несмотря на значительные колебания в содержании кальция в пище. Этот механизм поддерживает такие концентрации кальция и фосфата, которые необходимы для образования кристаллов гидроксиапатита, откладывающихся в коллагеновых фибриллах кости. При недостаточности витамина Р (кальцитриола) замедляется формирование новых костей и нарушается обновление (ремоделнрование) костной ткани. В регуляции этих процессов участвует в первую очередь ПТГ, воздействующий на клетки кости, но при этом необходим и кальцитриол в небольших концентрациях.
Кальцитриол способен также усиливать действие ПТГ на реабсорбцию кальция в почках. А. Биосинтез. Кальцитриол — это во всех отношениях гормон. Он образуется в сложной последовательности ферментативных реакций, которая включает перенос кровью молекул-предшественников, поступающих в различные ткани (рис. 47.4). Далее Глава 47 Солнечный сает Витамин 03 Г) ревитамин 03 7-Дегидрохолестерол (2б-ОН-0 ) 11ечень 25-Гидроксилаэа Кожа Дру ~ лб 2ЬГ~юо ме юнмЭрю 24,2б- (ОН) 2-О3 1.2б- (ОН) 2.О 1'24'25 (ОН) 3 03 НО НО Витамин 03 Н 7- Дегидро холестерол 1,2Б- (ОН) 2-03 (кальцитриол) Рис. 47.4.
Образование н гнлрокснлнрованне витамина Р,. 25-Гндрокснлнрованис происходит в печени„гнлроксилирование по иным положениям-- в почках. Вполне вероятно образование 25, 2б-(ОН),-Р, н 1„25, 26-(ОН),-Р,. Изображены формулы 7-легнлрохолестсрола, витамина Р, н 1.25-(ОН),-Р, (кальннтрнола). (Кергойсед, тт))п рсптикк)оп, )тот Оапопя %. Р. В.еч)стч о1 Мейса1 Рбук1о)ояу, 13%.
и). Арр1е1оп апд Ьапяе, 1987.) активное соединение — кальцитриол — транспортируется в другие органы, где активирует определенные биологические процессы по механизму, сходному с механизмом действия стероидных гормонов. 1. Кожа. Небольшие количества витамина О содержатся в продуктах питания (жир, печень рыб, желток яйца), но большая часть витамина О, используемого в синтезе кальцитриола, образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной — от степени пигментации кожи С возрастом содержание 7- дегидрохолестерола в зпидермнсе снижается, что может иметь прямое отношение к развитию отрицательного баланса кальция у стариков.
2. Печень. Специфический транспортный белок, называемый 9-связьипцотцим белком, связывает витамин П, и его метаболиты и переносит О, от кожи или кишечника в печень, где он подвергается 25- гидроксилированию, составляющему первый обязательный этап в образовании кальцитриола. 25- Гидроксилирование происходит в эндоплазматическом ретикулуме в ходе реакции, протекающей с участием магния, ХАРРН, молекулярного кислорода и неидентифицирова нного цитоплазматического фактора. 8 реакции участвуют два фермента: )ч)АОРН-зависимая цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450.
Реакция не регулируется; она протекает не только в печени, но (с малой интенсивностью) также в почках и кишках. Продукт реакции 25- ОН-Р, поступает в плазму крови (составляя основную форму витамина О, присутствующего в крови) Гормоны, регулирующие метаболизм каления 201 Таблица 47.1. Регуляция почечной 1и-гндрокснлазы Вторичные регуляторы Первичные регуляторы Эстрогены Андрогены Прогестерон Инсулин Гормон роста Пролактин Тнреондный гормон Гнпокальцнемня (1) ПТГ (1) Гнпофосфатемня (1) Кальцнтрнол (1) и при посредстве Р-связывающего белка транспортируется в почки. 3.
Почки. 25-ОН-Р, является слабым агонистом; для проявления полной биологической активности это соединение должно быть модифицировано путем гидроксилирования при С-1. Это происходит в митохондриях проксимальных извитых почечных канальцев в ходе сложной монооксигеназной реакции, протекающей прн участии ХАРРН, Мя", молекулярного кислорода и по крайней мере трех ферментов: 1) почечной ферредоксин-редуктазы (флавопротеин), 2) почечного ферредоксина (железосодержащий сульфопротеин) и 3) цитохрома Р-450. В этой системе образуется 1,25-(ОН),-Р,— самый активный из природных метаболитов витамина Р.
4. Другие ткани. В плаценте содержится 1агидроксилаза, которая, по-видимому, играет важную роль как источник внепочечного кальцитриола. Активность этого фермента выявляется и в других тканях, включая костную, однако физиологическое значение фермента этих тканей минимально, судя по тому, что у небеременных животных после нефроэктомии уровень кальцитриола очень низок. Б. Регуляция метаболизма п синтеза. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол является объектом жесткой регуляции по механизму обратной связи (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
