Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 69
Текст из файла (страница 69)
47.4 и табл. 47.1). У интактных животных низкое содержание кальция в пище и гипокальциемия вызывают значительное повышение 1агидроксилазной активности. В механизме этого эффекта участвует ПТГ, который также высвобождается в ответ на гипокальциемию. Роль ПТГ при этом пока не ясна, но установлено, что он стимулирует 1а-гидроксилазную активность как у Р- авитаминозных животных, так и у животных, получавших витамин Р.
Недостаток фосфора в диете и гипофосфатемия тоже индуцируют 1агидроксилазную активность, но служат, видимо, более слабым стимулом„чем гипокальциемия. Кальцитриол — важный регулятор своего собственного продуцирования. Повышение уровня кальцитриола тормозит 1а-гидроксилазу почек и активирует синтез 24-гидроксилазы, что ведет к образо- ванию побочного продукта — 24,25-(ОН),-Р„лишенного, по-видимому, биологической активности. Эстрогены, прогестероны и андрогены значительно увеличивают количество 1а-гидроксилазы у овулирующих (несущихся) птиц. Какую роль в синтезе кальцитриола играют эти гормоны (наряду с инсулином, гормоном роста и пролактнном) у млекопитающих„остается неясным.
Стерольная структура, составляющая основу кальцитриола, может подвергаться модификациям в альтернативных метаболпческих последовательностях, а именно гидроксилироваться по положениям 1, 23, 24, 25 и 26 с образованием различных лактонов. Было обнаружено свыше 20 метаболитов, по ни для одного из них не удалось однозначно доказать наличие биологической активности. Механизм действия Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию других стероидных гормонов (рис.47.5). В исследованиях, проведенных с радиоактивным кальцитриолом„было показано, что он накапливается в ядре клеток кишечных ворсинок и крипт, а также остеобластов и клеток дистальных почечных канальцев. Кроме того, он был обнаружен в ядре клеток, в отношении которых и не предполагалось, что они являются клетками-мишенями кальцитриола; речь идет о клетках мальпитиевого слоя кожи и островков Лангерганса поджелудочной железы, некоторых клетках головного мозга, а также некоторых клетках гипофиза, яичников, семенников, плаценты, матки, грудных желез, тимуса, клетках- предшественниках миелоидного ряда.
Связывание кальцитриола было обнаружено и в клетках паращитовидных желез, что крайне интересно, так как указывает на возможное участие кальцитриола в регуляции обмена ПТГ, А. Рецептор кальцнтрипла. Присутствующий в клетках кишечника белок с мол. массой 90000— 100000 связывает кальцитриол с высокой степенью сродства и малой емкостью.
Связывание насыщаемо, специфично и обратимо. Таким образом, этот белок отвечает основным критериям, характеризующим рецептор; он обнаружен во многих из перечисленных выше тканей. Если при анализе используют физиологические концентрации солей, то большая часть незанятого рецептора выявляется в ядре в связанном с хроматином виде. Это аналогично локализации рецепторов если не всех сгероидных гормонов, то во всяком случае прогестерона и Т,. Остается не ясным, требуется ли для связывания с хрома- тином предварительная активация комплекса кальцитриол — рецептор, как это имеет место с типичными стероид-рецепторными комплексами.
Б. Кальцнтрнол-зависимые генные продукты. Как известно уже на протяжении ряда лет, изменение гО2 Г.лава 47 Внеклеточнел жидкость Щеточнел Просвет каемке Клетка кишечной ворсинки кишечнике с 2+ 2+ Рис. 47.5. Кальцитриол (К) функционирует подобно другим стсроидным гормонам. Он индуцирует генные продукты, обеспечивающие перенос кальция из просвета кишечника ео внеклеточную жидкость. КСБ — капьпий-связывающий белок. процессов транспорта в кишечных клетках в ответ на добавление кальцитриола требует участия РНК и синтеза белка.
Исследования, показавшие связывание в ядре рецепторов кальцитриола с хроматином, позволили предположить, что кальцитриол стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Действительно, удалось выявить один такой пример, а именно индукцию мРНК, кодирующей кальций-связывающий белок (КСБ). Существует несколько цитозольных белков, связывающих Са" с высокой степенью сродства. Часть из них принадлежит к группе кальцитриолзависимых. В группу входит несколько белков, различающихся по молекулярной массе, антигенности и тканевому происхождению (кишки, кожа, кость). Из этих белков лучше всего изучен КСБ клеток кишечника.
У О-авитаминозных крыс КСБ в таких клетках практически отсутствует; в целом концентрация КСБ в высокой степени коррелирует с количеством кальцитриола ядерной локализации. В. Влияние кильцитриола иа слизистую кишечника. Для переноса Са'+ и РО' через слизистую кишки необходимы 1) захват и перенос через мембрану щеточной каемки и микроворсинок, 2) транспорт через мембрану клеток слизистой, 3) выведение через базальную латеральную мембрану во ВЖ. Совершенно очевидно, что кальцитриол активирует один или более из этих этапов, но конкретный механизм его действия не установлен.
Предполагалось, что непосредственное участие в этом принимает КСБ, но впоследствии было показано, что перенос Са" происходит через 1 — 2 ч после введения кальцитриола, т. е. задолго до увеличения концентрации КСБ в ответ на кальцитриол. Вероятно, КСБ, связывая Са", защищает от него клетки слизистой в периоды активного транспорта этого иона. Некоторые исследователи продолжыот поиски белков, могущих участвовать в транспорте Са", тогда как другие считают, что этот процесс, в особенности начальное увеличение тока Са'+, может быть опосредован изменением заряда мембраны. Обсуждается также роль метаболитов полифосфоинозитидов.
Г. Влияние кальцитриола на другие ткани. О действии кальцитриола на иные ткани известно гораздо меньше. Его ядерные рецепторы выявлены в клетках кости, причем показано, что обусловленное кальцитриолом увеличение концентрации Са" сопряжено с синтезом РНК и белка. Однако генные продукты, предположительно индуцируемые кальцитриолом, не идентифицированы; не известен также механизм связи между кальцитриолом н ПТГ в их действии на клетки кости. Любопытное указание на роль кальцитриола в клеточной дифференцировке получено в исследованиях, продемонстрировавших, что этот гормон способствует превращению клеток промиелоцитарной лейкемии в макрофаги.
Поскольку, как предполагают, остеокласты либо являются родственными макрофагам клетками, либо непосредственно происходят из них, вполне вероятно, что кальцитриол участвует в этом процессе, способствуя дифференцировке клеток кости. 203 Гормоны, регулирнощие метаболизм кольцам Патофизиология Рахит †заболеван детского возраста, которое характеризуется низким уровнем кальция и фосфата в плазме крови и нарушением мннерализации костей, ведущим к деформациям скелета. Чаще всего рахит вызывается недостатком витамина О.
Различают два типа наследственного витамин О- зависимого рахита. Тап 1 обусловлен аутосомным рецессивным геном, детерминирующим нарушение превращения 25-0Н-Р, в кальцитриол. Тии 11 представляет собой аутосомный рецессивный дефект, при котором„по всей видимости, отсутствуют рецепторы кальцитриола. У взрослых недостаточность витамина Р вызывает остеомаляцию. При этом наблюдается снижение как всасывания кальция и фосфата, так и уровня этих ионов во ВЖ. Вследствие этого нарушается минерализация остеоида и формирование кости; такая недостаточная минерализация костей обусловливает их структурную слабость.
В случаях когда значительная часть паренхимы почек повреждена патологическим процессом или утрачена, образование кальцитриола снижается и соответственно уменьшается всасывание кальция. Последующая гипокальциемия вызывает компенсаторное увеличение секреции ПТГ, который воздействует на костную ткань таким образом, чтобы вызвать увеличение уровня Са'+ во ВЖ.
Этому сопутствует интенсивное обновление костей, их структурные изменения; развиваются симптомы заболевания, известного как почечная остеодистрофия. Своевременное, на ранней стадии лечение витамином 13 позволяет ослабить проявление болезни. Регуляция секреции Механизм действия Н2М Кальцитонин (КТ) — -пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков (рис.
47.6)„у человека он секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы (реже — парагцитовидной железы или тимуса), а у других видов---аналогичными клетками, расположенными в ультимобранхиальных железах. Эти клетки происходят из нервного гребешка и в биологическом отношении родственны клеткам многих других эндокринных желез. Для проявления биологической активности необходима вся молекула КТ целиком, включая 7- членную Х-концевую петлю, образованную с помогцью цистеинового мостика.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
