Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 70
Текст из файла (страница 70)
Существует огромная межвидовая варнабельность в аминокислотной последовательности кальцитонинов (в КТ человека и свиньи имеется только 14 общих аминокислотных остатков из 32), но несмотря на различия, они проявляют перекрестно-видовую биологическую актив- 3. КАЛЬЦИТОНИН (КТ) Происхождение и структура ность (т.е. КТ одного вида животных биологически активен при введении животным других видов). Са- мый активный из природных КТ был выделен из ло- сося. Уровни секреции КТ и ПТГ связаны обратной зависимостью (рис.
43.3) и регулируются концентрацией ионизированного кальция (и, вероятно, магния) во ВЖ. Секреция КТ возрастает пропорционально концентрации Са" при изменении последней в пределах от 9,5 до 15 мг%. Мощными стимуляторами секреции КТ служат глюкагон и пентагастрин, причем последний используется в качестве провоцирующего агента прн диагносцирующем тестировании модул ярной тиреок арпи номы (злокачественное перерождение парафолликулярных К-клеток). История изучения КТ уникальна. За семь лет (1962 — 1968) КТ был открыт, выделен, секвенирован и синтезирован, но его роль в физиологии человека до сих пор не вполне ясна. Удаление щитовидной железы у животных не вызывает гиперкальциемии, а введение КТ здоровым испытуемым не приводит к заметному снижению уровня кальция в крови.
В тест-системах первичной мишенью КТ служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрикса и тем самым снижает высвобождение кальция и фосфата. Этот эффект КТ не зависит от ПТГ. КТ увеличивает содержание сАМР в кости, влияя, по- Рис. 47.6. Структура кальцитонина человека. видимому, на те клетки, которые не являются мишенями ПТ1 . КТ оказывает также значительный эффект на метаболизм фосфата. Он способствует входу фосфата в клетки кости и периостальную жидкость, снижая при этом выход кальция из костей в плазму крови.
Этот вход фосфата может сопровождаться и входом кальция, судя по тому, что гипокальциемический эффект КТ зависит от фосфата. Такое действие КТ наряду с его способностью тормозить опосредованную остеокластамн резорбцию костей позволяет объяснить эффективность применения данного гормона в борьбе с гиперкальциемией при раке. Патофизиология Клинические проявления недостаточности КТ не выявлены. Избыточность КТ наблюдается при медуллярной тиреокарциноме ГМТК) — заболевании, которое может быть спорадическим или семейным, Уровень КТ при МТК нередко в тысячи раз превышает норму, однако это очень редко сопровождается гипокальциемией.
Хотя биологическое значение такого возрастания уровня КТ не понятно, сам по себе этот факт важен в диагностическом отношении. Измерение КТ в плазме крови, причем часто на фоне провоцирующих секрецию агентов — кальция или пентагастрина, позволяет диагносцн ровать это тяжелое заболевание на ранней стадии, когда оно поддается лечению. ЛИТЕРАТУРА Сойя О. 1'., ЕИщ Х ВюаупгЬеа1а, ргосеаедп8, апд аесгейоп оГ рагагЬогпюпе апд аесгегогу рго1еш-1, йесепг Рго8. Нопп.
Кея., 1983, 39, 181. Сорр С. Н. РагагЬугокЬ, са1сйогдп апд сопгго1 оГ р!аяпа са1- с1пт„йесспг Ргок. Нопп. Кеа.„19б4, 26, 59. 0еГ.ига Н.Р., Югппоеа Н. К. ч'налип О: Кесеп1 адчапсеа, Аппп. Кеч. ВюсЬет., 1983, 52, 411. Яогтап А. И'., Гной Х. Огс1 Г.. ТЬе чйапнп 13 епдосппе ауагст: БгегоЫ те1аЬо11ат„Ьоппопе гссер1огв, апд Ь1о1о81- са1 геаропж (са1с1пт Ь1пд1п8), Епдосг. Кеч., 1982, 3, 331. Роиз Х Т.Хг., КгопепЬпя Н.М.. КояепЫан М.
РагагЬугоЫ Ьоггпопе: СЬетЫгу, Ь1оаупгЬеа1а апд тоде оГ асбоп, Адч Ргоге1п СЬет., 1982, 35, 323. ЯомпЫан М, Рге-ргорага1ЬугоЫ Ьоппопе, ргорагагЬугоЫ Ьогтопе, апд рагагЬугоЫ Ьогтопе„Сйп. ОггЬор. (Ось), 1982, 170, 260. Та!пмиГяе Л. Р'., ГаигГегй'Ы С.Х. Маггаеаю Х Г.. Са1сйопш апд рЬоарЬаге, Мо1. Сей Епдосппо1., 1981, 24, 235. Глава 43 Гормоны коры надпочечников Дарил Греннер ЗОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ВВЕДЕНИЕ ГОРМОНЫ БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Сокращении, используемые в данной главе АКТà — адренокортикотропный гормон (кортико- тропин) АДà — антидиуретический гормон ДЭА — дегидрозпиандростерон ДО К вЂ” дезоксикортикостерон ГР— гормон роста ФЕП-КК вЂ” фосфоенолпируват-карбоксикиназа ПОМК вЂ” проопиомеланокортин ПТà — паратиреоидный гормон ТСà — тироксин-связываннций глобулин В коре надпочечников синтезируются десятки различных стероидов, но лишь очень немногие из них обладают биологической активностью.
Эти последние составляют три класса гормонов: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Механизм действия перечисленных гормонов состоит в том, что сначала они соединяются со специфическими внутриклеточными рецепторами, далее этот комплекс связывается со специфическими участками ДНК и оказывает регулирующий эффект на экспрессию генов; в результате меняется скорость синтеза некоторых белков, что в свою очередь влияет на различные метаболические процессы, например глюконеогенез, и соотношение Ха' и К+.
Гормоны коры надпочечников, в особенности глюкокортиконды, играют важную роль в адаптации к сильным стрессам. Минералокортикоиды необходимы для поддержания уровня 1Ча ' и К+. Синтетические аналоги гормонов этих классов нашли клиническое применение. В частности, многочисленные аналоги глнжокортикоидов используются как мощные противовоспалительные средства. Повышенный либо пониженный уровень в крови любого из этих трех классов гормонов (независимо от того, возник ли сдвиг от болезни или проводимой тера- пии) приводит к очень тяжелым, иногда угрожающим жизни, осложнениям. Изучение ряда наследственных ферментных недостаточностей позволило определить основные этапы стероидогенеза, а также показать, что относительные скорости продукции различных гормонов в коре надпочечников могут подвергаться изменениям.
Кора надпочечников взрослого человека состоит из трех четко различимых слоев, или зон. Субкапсулярная область называется клубочковой зоной; она связана с продукцией мннералокортикоидов. Следующей идет пучковая зо<а; в ней, а также в сетчатой зоне вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Из ткани коры надпочечников выделено и получено в кристаллической форме около 50 стероидов. Большинство из них — промежуточные продукты; только немногие секретнруются в значительном количестве и совсем малое число стероидов обладает значительной гормональной активностью.
Кора надпочечников вырабатывает три основных класса стероидных гормонов, которые группируются в соответствии с их преобладающим действием. В целом наблюдается перекрывание их биологической активности; так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный эффект и, наоборот, минералокортикоиды обладают глюкокортикоидной активностью. Глюкоиортикоиды — стероиды, состоящие из 21 углеродного атома; они оказывают разнообразные эффекты, наиболее важный из которых — стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокор.гикоид человека — это кортизол, образующийся в пучковой зоне. Кортииостеров, образуемый в пучковой и клубочковой зонах, у человека представлен в меньшем количестве, но является основным глюкокортикоидом у грызунов.
Мииерялокор- Реала 4й с21 ! с2о 1ОН1 Нумерация углеродных атомов. Заштрихованы асимметричные атомы углерода Рис. 48Л. Характерные элементы структуры стероидов. Спирты Гидрокси- -ол Дигидрокси- -диол Оксо-(кето-) -он Цнс- Транс- а- ДезоксиИзо- или эпи- Дегидро- Диг ядро- Алло- Циклопентанпергидрофенантреновсе ядро тиконды также относятся к 21-углеродным стероидам, Первичное действие этих гормонов состоит в том, что они способствуют задержке )х!а' и выделению К' и Н+ главным образом через почки. Самътй активный гормон этого класса — альдостерон, образуемый только в клубочковой зоне. В пучковой и сетчатой зонах вырабатываются в значительных количествах предшественник андрогенов— дегидрозпнандростерои и слабый андроген— андростенднон.
Эти стероиды превращаются в более активные андрогены в тканях вне надпочечников и в случаях недостаточности ферментов стероидогенеза оказываются патологическим источником андрогенов. Что касается эстрогенов, то в норме они не продуцируются надпочечниками в заметных количествах, однако при некоторых опухолях надпочечников они могут вырабатываться; андрогены надпочечников служат основными предшественниками эстрогенов (превращение путем периферической ароматизации) у женщин в постменопаузе. НОМЕНКЛАТУРА И ХИМИЯ СТЕРОИДОВ Все стероидные гормоны построены на основе 17- углеродной структуры цнклонептаннергндрофенантрена, включающей четыре кольца„обозначаемые А, В, С, О (рис.
48.1). Дополнительные атомы углерода могут присоединяться по положениям 10 и 13 или— в виде боковой цепи — по С-17. Стероидные гормоны, их метаболиты и предшественники различаются по числу и типу заместителей, числу и положению двойных связей, а также по стереохимической конфигурации. Для обозначения всех этих соединений разработана четкая номенклатура. Асимметричные атомы углерода (выделены штриховкой на рис. 48.1) определяют возможность стереоизомерии.
Угловые метильные группы (С-19 и С-18 по положениям 1О и 13) расположены над плоскостью системы колец и именно их используют для определения пространственной ориентации стереоизомеров. Так, за- мещения при атомах основной структуры, проецирующиеся на ту же плоскость, что и эти группы, обозначаются цис- или «)э» и на рисунках изображаются с помощью сплошных линий. Замещения, расположенные сзади плоскости системы колец, обозначаются транс- или «а» и изображаются с помощью пунктирных линий.
Местоположение двойных связей указывают по номеру предшествующего атома углерода (например, М Ь"). Название стероидных гормонов определяется тем, содержат ли они одну угловую метильную группу (эстран, 18 атомов углерода), две угловые метнльные группы (андростан, 19 атомов углерода), либо две угловые группы плюс двухуглеродная боковая цепь при С-17 (прегнан, 21 атом углерода). С помощью этой информации, а также Таблица 48Л.
Номенклатура стероидов Приставка Суффикс Химическая природа Кетоны (например, -дион = 2 кетогруппы) Расположение двух групп при С-19 по одну сторону от плоскости молекулы Расположение двух групп при С-19 по противоположным сторонам от плоскости молекулы Группа в транс-положении по отношению к метилу при С-19 Группа в ганс-положении по отношению к метилу при С-!9 Отсутствие гндроксильной группы Изомерия по связям С---С. С-- ОН или С вЂ” Н„например андростерон (5п) и изоандростерон (5Р) Утрата двух атомов водорода с образованием двойной связи Присоединение двух атомов водорода по месту двойной связи Транс-конфигурация колец А и В Гормоны коры надпочечников Таблица 48.2.
Тривиальные и химические названия ряда стероидов Химическое наименование Тривиальное название Альдостерон Эстралиол Эстриол Эстрон Этиохоланолон 9а-Фторкортнзол Прелнизолон Преднизон Прегнандиол Прегнантриол Прегненолон Прогестерон Тестостерон словарика, приведенного в табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
