Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 74
Текст из файла (страница 74)
Б. Влияние глюкокортикоидов на организм-хозянн Защитные механизмы !. Иммунологический ответ. Глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят иммунологический ответ организма-хозяина. Они вызывают гибель лнмфоцитов н ннволюцию лимфондной ткани, однако эти эффекты зависят от вида животного и типа клеток. Например, лимфоциты мыши намного более чувствительны к указанному действию глюкокортикоидов, чем лимфоциты человека, а клетки- предшественники у всех видов животных, повидимому, устойчивы к действию этих гормонов.
Глюкокортиконды оказывают влияние на пролиферацию лимфоцитов в ответ на антнгены н в меньшей степени--на мнтогены. Кроме того, онн могут влиять и на некоторые другие этапы иммунного ответа, в том числе на процессинг антигена макрофагами, выработку антител В-лимфоцитамн, супрессорную и хелперную функции Т-лимфоцитов и метаболизм антител. Большая часть этих эффектов наблюдается при высоких (превышающих физиологические) концентрациях глюкокортикондов.
т.е. при тех дозах стероидов, которые используются для лечения аутоиммунных заболеваний или для подавления реакции отторжения при пересадке тканей. Вопрос о роли физиологических концентраций этих гормонов в модуляции иммунологического ответа остается открытым. 2. Протнвовоспалнтельный ответ. Способность глюкокортикоидов подавлять воспалительную реакцию широко известна и именно на ней главным образом базируется применение этих гормонов в клинике. У грызунов глюкокортикоиды вызывают снижение числа циркулирующих лимфоцитов, моноцнтов и эозннофилов, вероятно, за счет лизиса клеток. У человека такие же изменения обусловлены не гибелью клеток, а их переходом из сосудистого русла в костный мозг, лимфоидную ткань или селезенку.
В то же время этн гормоны повышают выход полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга и тем самым увеличивают число этих клеток в крови. Глюкокортикоиды тормозят также накопление лейкоцитов в участках воспаления, но стимулируют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в воспалительной реакции (кининов, плазминоген-активирующего фактора, простагландинов и гистамина). Кроме того, в участках воспаления этн гормоны ннгибируют пролиферацию фибробластов, а также некоторые функции этих клеток, например продукцию коллагена и фибронектина.
Сочетание указанных эффектов ведет к плохому заживлению ран, повышенной чувствительности к инфекции и снижению воспалительного ответа, что обычно наблюдается у больных с избытком глюкокортикоидов. В. Влияние глюкокортикоидов на другие функции !. Функции сердечно-сосудистой системы. Глюкокортиконды необходимы для поддержания нормального кровяного давления и минутного объема сердца. При этом они, видимо, не оказывают прямого физиологического действия, но требуются для проявления максимального эффекта катехоламинов (хороший пример «пермиссивного действия» глюкокортнкоидов в отношении других гормонов). 2.
Водно-электролитный обмен. У людей с недостаточностью глюкокортикоидов нарушается экскреция воды. Это может быть связано с изменением секреции АДГ. Действительно, было показано, что глюкокортикоиды тормозят секрецию АДГ; следовательно, в отсутствие глюкокортикоидов уровень АДГ может возрастать, что способствует задержке воды в организме. Кроме того, прн глюкокортикоидной недостаточности падает скорость клубочковой фильтрации, что может повлечь за собой снижение клиренса несвязанной воды. Подобно минералокортикоидам, глюкокортикоидные гормоны увеличивают выработку ангиотензиногена, а соответственно — и ангиотензина Н; в итоге они способствуют повышению кровяного давления, усиливают задержку натрия и вызывают выведение калия.
Вместе с тем некоторые эффекты глюкокортикоидов на электролитный обмен обусловлены собственной минералокортикоидной активностью этих соединений. 3. Рост н развитие соединительной ткани, мышц и костей. Глюкокортиконды в высокой концентрации оказывают катаболическнй эффект. Онн тормозят рост и деление фибробластов, а также продукцию коллагена н фибронектина. Это ведет к ослаблению структурной основы кожи н соответственно к типичным для избыточности глюкокортикоидов в организме явлениям, а именно истончению кожи, ее быстрой повреждаемости, плохому заживлению ран.
Мышцы служат основным источником субстратов глюконеогенеза — аминокислот, а потому являются первичной мишенью действия глюкокор- 216 ,Глава 48 тикоидов. Это действие состоит в торможении синтеза белков, РНК и ДНК и стимуляции распада РНК и белков. Тяжелая атрофия мышц и мышечная слабосгь характерны для больных, длительное время подвергавшихся воздействию избытка глюкокортикоидов. В костной ткани глюкокортнкоиды тормозят деление клеток и их функцию (отложение коллагена), а также усиливают действие ПТГ.
Конечный результат продолжительного действия этих гормонов— уменьшение массы костей (остеопороз). Г. Роль глюкокортикоидов в «стрессовых реакциях» Реакция типа «борьба иля бегство» обсуждается в гл. 49 в связи с мозговым веществом надпочечников, поскольку комплекс физиологических ответов, составляющий эту реакцию, опосредован в первую очередь катехоламиновыми гормонами.
Однако глюкокортикоиды во многих случаях необходимы для проявления максимальной активности отдельных компонентов реакции. Более непосредственным образом глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на острый стресс, связанный с хирургическим вмешательством, травмой или инфекцией.
В этих обстоятельствах секреция кортизола возрастает в несколько раз, и если этот ответ ослаблен, то шансы на выживание значительно снижаются; в этих случаях помогает заместнтельная терапия минералокортикоидами, но введение глюкокортикондов дает оптимальный результат. Минералокортнкоидные гормоны Минералокортикоидные гормоны воздействуют на почки, стимулируя активный транспорт Ха' в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, причем конечный результат состоит в задержке Ха" в организме. Кроме того, эти гормоны способствуют вьщелению почками К+, Н' и 1ЧН; и влияют на транспорт ионов в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой кишечника и слюнных железах. Активность альдостерона превышает активность 11-дезоксикортикостерона (ДОК) в 30 — 50 раз, а активность кортизола и кортикостерона — - в 1000 раз.
Как самый мощный из природных минералокортик аидов именно альдостерон в основном обеспечивает минералокортикоидные эффекты в организме человека. Однако кортизол, хотя и гораздо менее активный, вырабатывается со значительно большей скоростью и потому вносит существенный вклад в задержку Ха' и экскрецию К'. Что касается ДОК, то он секретируется в очень малом количестве и имеет намного меньшее значе- ние в этих процессах.
Воздействие альдостерона на транспорт катионов в почках не связано с какими- либо изменениями почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации; из этого следует, что регуляция осуществляется прямым путем. Для проявления эффекта необходим синтез РНК и белка, в том числе, по-видимому, образование специфических генных продуктов (см. ниже). КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ Глюкокортикоидные гормоны А. Классы глюкокортикоидяых гормонов. Начальный этап действия глюкокортикоидных гормонов — взаимодействие со специфическим рецептором. В результате этого взаимодействия рецептор «активируется», что, как предполагается, необходимо для связывания с ДНК.
В целом существует высокая степень корреляции между связыванием стероида с рецептором и выраженностью определенного биологического ответа. Эта корреляция сохраняется в широком диапазоне активностей; так, если один стероид обладает в 10 раз меньшим сродством к рецептору по сравнению с другим„то и его биологический эффект будет соответственно ниже (при действии в одинаковых концентрациях). В действии стероидных гормонов «резервные рецепторы» не участвуют. Биологический эффект стероида определяется как способностью связываться с рецептором, так и концентрацией свободного гормона в крови. Возьмем, например, кортизол, кортикостерон и альдостерон; все три гормона обладают высоким сродством к глюкокортикоидному рецептору, однако в физиологических условиях доминирует действие кортнзола, поскольку в плазме крови он содержится в относительно высокой концентрации.
Кортикостерон может играть важную роль при некоторых патологических условиях (недостаточность 17агидроксилазы), но альдостерон никогда не достигает такой концентрации в плазме крови, чтобы мог проявиться его глюкокортикоидный эффект. Если сравнить различные стероиды по их способности опосредовать хорошо известный глюкокортнкоидный эффект — индукпию фермента тирозинаминотрансферазы в печени,— то выявляется, что эти гормоны можно разделить на четыре класса: агонясты, частичные агонясты, антагонисты и неактивные стероиды (табл.
48.4). Б. Глюкокортякоядпый рецептор. Ряд биохимических, иммунологических и генетических исследований позволил сформировать представление о глюкокортикоидном рецепторе (рис. 48.7). В его концевой половине содержатся большая часть анти- генных участков, а также область, модулирующая Гормоны коры надпочечников 2)7 Таблица 48.4. Классификации стероидов по их глюкокорти- котщному эффекту В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
