Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 73
Текст из файла (страница 73)
Ангиотензин-превращающий фермент — гликопротеин, выявленный в легких, энда телиальных клетках и в плазме крови, отшепляет от ангиотензина 1 два С-концевых аминокислотных остатка, преврашая его в ангиотензин П. Эта реакция, видимо, не является скорость-лимитирующей. Различные ион апептиды — аналоги анги отензина 1 — способны ингибнровать преврашаюший фермент и потому используются для лечения ренин-зависимой гипертензии. Преврашаюший фермент расщепляет также браднкинин, мощное сосудорасширяюшее средство. Таким образом, этот фермент повышает кровяное давление двумя различными путями.
Ангиотензин П увеличивает кровяное давление, вызывая сужение артериол, н является самым сильнодействующим из известных вазоактивных агентов. Кроме того, он тормозит высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками и оказывает сильное стимулирующее действие на выработку альдостерона. Несмотря на то что этот эффект на надпочечники является прямым, на продукцию кортизола антиотензин И не влияет. У некоторых видов животных ангиотензнн П превращается в гептапептид ангнотензнн П1 (рис. 48.6) в результате отшепления остатка Авр'. Стимулируюшее действие на продукцию альдостерона у обоих ангиотензннов примерно одинаково. У человека уровень ангиотензина И в плазме крови в 4 раза выше, чем ангиотензина И1, так что именно октапептид оказывает основной эффект.
Ангиотензины И и И1 быстро ннактивируются под действием ангиотензиназ. Антиотензин П связывается со специфическими рецепторами клубочковых клеток. Содержание этих рецепторов зависит от «повышаюшей регуляции» со стороны ионов калия и самого гормона, а также «понижающей регуляции» низкими концентрациями калия; таким образом, этот ион играет центральную роль в действии ангиотензина И на надпочечники. При данном гормон-рецепторном взаимодействии не происходит активации аденилатциклазы, так что сАМР, по-видимому, не участвует в механизме действия ангиотензина И. Действие этого гормона, стимулирующего превращение холесгерола в прегненолон и кортнкостерона в 18-гидроксикортикостерон и альдостерон.
может быть опосредовано изменениями концентрации внутриклеточного кальция и метаболитов фосфолипидов по механизму, сходному с описанным в гл. 44. Определенную роль может играть н биоеннтез простагландинов, судя по тому, что простагландины Е, и Е, стимулируют высвобождение альдостерона, а Р„и Ä— тормозят; в целом это типично для опосредованных простагландинами реакций.
Ингибитор биосинтеза простагландинов индометацин тормозит как базальное, так и стимулированное ангиотензином П высвобождение альдостерона. Б. Калий. Секреция альдостерона зависит от изменений уровня калия в плазме: увеличение калия всего лишь на 0„1 м-экв/л стимулирует секрецию, а снижение на ту же величину тормозит синтез и секрецию гормона. Эффект К' не зависит от уровней Ха+ и ангиотензина П в плазме крови.
Продолжительная гиперкалиемия приводит к гипертрофии клубочковой зоны н повышению чувствительности ее клеток к ионам калия. К ' воздействует на те же ферментативные этапы, что и ангиотензин 1?, но механизм его эффекта не известен. Подобно ангиотензину И, К' не влияет на биосинтез кортизола. В. АКТГ. У человека быстрое, краткосрочное снижение уровня АКТГ (например, в результате гипофизэктомии нли подавления секреции глюкокортнкоидами) мало сказывается на продукции альдостерона, но хроническая недостаточность АКТГ может ослаблять действие других регуляторов (ангиотензина И, Ха', К') на содержание альдостерона в крови. У других видов (например, у крыс) АКТГ играет более важную роль в выработке альдостерона: на изолированных клетках клубочковой зоны показано, что он стимулирует синтез сАМР и начальные этапы стерондогенеза.
Г. Натрий. Недостаточность 1Ча ' усиливает продукцию альдостерона, а нагрузка ионами натрия снижает ее, однако эти эффекты большей частью опосредованы системой ренин — ангиотензин. Возможно и прямое воздействие 1Ча' на синтез альдостерона, но этот эффект слаб, кратковременен и требует высоких концентраций 1Ча+. ВОЗДЕЙСТВИЕ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ НА МЕТАБОЛИЗМ Утрата кортикоидной функции надпочечников ведет (в отсутствие заместительной терапии) к летальному исходу. У человека лечение надпочечннковой недостаточности мннералокортикоидами обычно не дает должного эффекта: критически важными в этом состоянии являются, очевидна, глюкокортикоиды. У крыс, напротив, замещение минералокортикоида- Гнжи 4М ми оказывается вполне успешным.
Избыточное либо недостаточное содержание в крови глюко- или минералокортикоидов (независимо от причины сдвига) вызывает целый ряд серьезных осложнений, непосредственно обусловленных влиянием этих гормонов на обмен веществ. Лишь некоторые из биохимических и физиологических эффектов указанных гормонов будут рассмотрены в данной главе. Глюкокортикоидные гормоны А. Промежуточный обмен веществ 1. 1 "люконеогенез. Само название «глюкокортикоидныс гормоны» связано со способностью гормонов этой группы стимулировать образование глюкозы.
Стимуляция обеспечивается координированным гормональным воздействием на разные ткани и разные метаболические последовательности и включае1 как катаболические, так и анаболические эффекты. Глюкокортикоиды способствуют повышению выработки глюкозы в печени посредством ! ) увеличения скорости г люконеогенеза; 2) стимуляции высвобождения аминокислот -- субстратов глюконеогенеза — из периферических тканей (мышечной, лимфоидной) через активацию катаболических процессов; 3) «пермиссивного действия», позволяющего другим гормонам стимулировать ключевые метаболические процессы, в том числе глюконеогснез, с максимальной эффективностью. Эта активность глюкокортикоидов проявляется у голодных животных и животных с инсулиновой недостаточностью; у сытых животных глюкокортикоиды необходимы для проявления максимального эффекта других гормонов.
Кроме то~ о, глюкокортикоиды тормозят потребление и использование глюкозы во внепеченочпых тканях. В итоге результат их действия состоит в повышении уровня глюкозы в плазме. У здоровых животных это влияние уравновешивается инсулином, оказывающим противоположный эффект. Сбалансированность этих двух воздействий обеспечивает нормальный уровень глюкозы в крови; если же имеет место инсулиновая недостаточность„то введение глюкокортикоидов вызывает гипергликемию; в противоположном случае- — при недостаточности глюкокортикоидов — — снижаемся вырабо гка глюкозы.
уменьшаются запасы гликогена и резко возрастает чувствительность к инсулину. Глюкокортикоидные гормоны усиливают глюконеогенез путем повышения количества (и активности) ряда ключевых ферментов в печени. Подробно изучена индукцня отдельных ферментов (аланинаминотрансферазы, триптофаноксигеназы и тирозинаминотрансферазы), которые катализируют скорость-лимитирующие этапы деградации аминокислот. На этих примерах было показано, как глюкокортиконды регулируют транскрипцию генов, одна- ко в глюконеогенезе исследованные ферменты шрают, видимо, скромную роль. Ферментом, лимитирующим скорость глюконеогенеза, является фоефоеиолвируват-карбоксикиназа (ФЕПКК) (см. рис.
!7.7). Синтез этого фермента усиливается глюкагоном (действующим через сАМР) и в меньшей степени глюкокортикоидами. Сочетание этих гормонов дает аддитивный эффект. Инсулин тормозит синтез ФЕПКК„оказывая более сильное действие, чем оба индуктора вместе взятые. Все эти эффекты проявляются на уровне транскрипции генов. 2. Синтез гликогеиа. Глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена в печени как голодных, так и сытых животных (на этой основе был разработан метод определения эффективности глгококортикоидных гормонов). Это осуществляется посредством превращения неактивной формы гликогенсингазы в активную («Ь» в «а»), вероятно, путем активации фосфатазы, которая способствует этому превращению.
3. Липидный обмен. Избыточные количества глюкокортикоидов стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и липогеиез — -в других (лицо и туловище). Остается не ясным„обусловлен ли этот липогенетический эффект прямым воздействием стероидов или он связан с тем повышением уровня инсулина в крови, которое возникает в ответ на избыток глюкокортикоидов. Все же в этом отношении существует, очевидно, какая-то тканевая специфичность, поскольку стимуляция липолиза либо лино~ снеза в этих условиях наблюдается отнюдь не во всех часэ ях тела.
У людей„получающих глюкокортикоиды, возрастает уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Частично это можно объяснить прямой стимуляцией липолиза. поскольку в опытах на изолированных гепатоцитах эти гормоны действительно способствуют высвобождению жирных кислот. Кроме того, глюкокортикоиды снижают потребление и использование глюкозы жировой тканью и тем самым уменьшают образование глицерола; поскольку глиперол необходим для этерификации жирных кислот, снижение его содержания приводит к их высвобождению в плазму. В итог е повышение концентрации свободных жирных кислот в крови и сопряженное с этим усиление их превращения в кетоны способствуют развитию кетоза„особенно при инсулиновой недостаточности.
Эти эффекты имеют большое значение, но самое важное действие глюкокортикоидов на липидный обмен вытекает из их способности усиливать липолитическое действие катехоламинов и гормона роста. Ниже мы обсудим этот «пермиссивный эффект» глюкокортикоидов. 4. Обмен белков и нуклеиновых кислот.
Глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катаболическое- -в других органах, включая Гор.ионы коры надпочечников 215 мышцы. лимфондные ткани, жировую ткань, кожу и кости. '?'акой характер действия соответствует общему физиологическому эффекту этих гормонов, состоящему в том, чтобы обеспечить оптимальные условия для глюконеогенеза. Механизм анаболического действия описан довольно подробно; он включает стимуляцию синтеза специфических генных продуктов и соответствующее возрастание скорости синтеза специфических белков. Молекулярный механизм катаболических эффектов изучен недостаточно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
