Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 76
Текст из файла (страница 76)
Вторичная недостаточность надпочечников вызывается дефицитом АКТГ, возникающим в свою очередь вследствие опухоли, инфаркта или инфекции. При этом наблюдаются те же метаболические синдромы, что и при первичной недостаточности надпочечников, но отсутствует гиперпигментация. Состояние„связанное с избытком глюкокортикоидов, обычно называют синдромом Кушиига.
Как правило, оно возникает в результате фармакологического использования стероидов, но может быть обусловлено секретирующей АКТГ аденомой гипо- физа„аденомой или карциномой надпочечников либо эктопической секрецией АКТГ клетками опухоли. При синдроме Кушинга у больных исчезает характерный суточный ритм секреции АКТГ/кортизола. Кроме того, наблюдается гипергликемия и (или) интолерантность к глюкозе, обусловленные ускорением глюконеогенеза. В прямой связи с этим стоит .гакже и резкое усиление катаболизма белков, приводяшее к истончению кожи, уменьшению мышечной массы, остеопорозу, интенсивной инволюции лимфоидной ткани и в целом к отрицательному азотному балансу. Происходит также и своеобразное перераспределение отложений жира, а именно ожирение туловища.
Ослабевают сопротивляемость к инфекциям и воспалительные реакции, ухудшается заживление ран. Целый ряд симптомов, включая гипернатриемию, гипокалиемию, алказол, отечность и гипертензию, обусловлен минерало корти коидными эффектами кортизола. Расстройства, связанные с мииералокортикоидиыми гормонами Небольшие аденомы клубочкового слоя служат причиной первичного альдостероиизма (синдром Копна).
к классическим проявлениям которого относятся гипертензия, гипернатриемия и алкалоз. У больных первичным альдостеронизмом не выявляется избытка глюкокортикоидных гормонов в крови и снижены уровни ренина и ангиотензина 11. При стенозе почечных артерий, сопровождающемся снижением перфузионного давления, может возникнуть гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток, что ведет к повышению выработки ренина и ангиотензина 11. В конечном итоге при этом развивается вторичный альдостероиизм, который отличается от первичной формы лишь повышенным уровнем ренина и ангиотензина П.
Врожденная гиперплазия надпочечников Недостаточность стерондогенных ферментов приводит к недостаточности конечных продуктов и накоплению промеждуточных продуктов стероидогенеза„ а также активации альтернативных путей синтеза стероидов. Общая характеристика большинства из этих синдромов, развивающихся в эмбриональном периоде,— -это недостаточность продукции кортизола на фоне гиперпродукции АКТГ и гиперплазия надпочечников; отсюда и название этих синдромов — врожденная гипернлазия надпочечников. Вторая общая характеристика †гиперпродукц андрогенов.
Избыток андрогенов ведет к усилению роста тела, вирилнзации, нарушению формирования наружных половых органов; отсюда другое название этих состояний — «адреногенитальиый синдром»ч Причина вирилизации, возникающей при врожден- 220 Г,газа 48 ной гиперплазии надпочечников. станет понятной из обсуждения половой дифференцировки в гл. 49. Другие симптомы определяются тем, повышена или снижена продукция альдостерона, что сопровождается соответственно гипертензией либо потерей организмом соли.
Более 90'.4 случаев врожденной гиперплазни надпочечников обусловлено двумя типами недостаточности 21-гидроксилазы: частичной (простая вирилизация) или полной (потеря соли организмом); остальные случаи связаны в основном с недостаточностью 11!3-гидроксилазы. Описаны лишь единичные случаи недостаточности других ферментов: 3ргидроксистероид-дегидрогеназы, 17а-гидроксилазы, холестерол-десмолазы, 18-гидрокси лазы и 18- дегидрогеназы.
Дефицит 18-гидроксилазы и 18- дегндрогеназы влияет только на биосинтез альдостерона и не вызывает гиперплазии надпочечников. Недостаточность холестерол-десмолазы блокирует биосинтез всех стероидов и потому несовместима с жизнью ребенка после рождения. ЛИТЕРАТУРА Вахгет ХЮ., Ротйсип Р.Н. Т!ззие ейес1з оГ 81исосог6со!дв, Ат. 3. Мед., 1972, 53, 573. СЬаадГгт т'.х.. сг а!. ЕЛА всг!испсез Ьоипд зрес!Всайу Ьу а1исосог6со!д гесср!ог !и чьего гепдег а Ьегсго!овоиз ргопю!ег гсзропз!че !и а!го, СсП, 1983, 33, 489. бй! Ст.Ф.
МесЬап!яп оГ АСТН ас6оп, Ме!аЬойяп, 1972, 21, 571. Стааает !З. К. ТЬс го!е оГП(исосогбсоЫ Ьоппопез аз Ь!о!оа!са1 атрйбегв. Гп: С1исосог!!со!д Ноппопе Ас6оп, Вах!ег Л.О., Воиззеаи ГЗ.Ст. (сдз.), Врг!пяег-Уст!ад, 1979. Мотти Г!. Х ТЬе гпе!аЬойвгп апд гпссЬап!вт оГ асбоп оГ аЫоз!стопе, Впдосг. Кем.„1981, 2, 234. йиииеГв Н.Н., Тсттзг!ав б. М. $Ыа6оп оГ з!сго1д в!гас!иге ю спзутс !пдисйоп !и Ьерайлпа 6ззие сийиге сейв, Х. Мо1. ВЫ1., 1970. 52, 57. И'егпЬетает С. сг а1. опала!и з!гис!иге оГ Ьигпап а!исосогбсо!д гесср!ог апд Пз ге!а!!опзЬ1р го гЬе ч-етЬ-А опсо8епе ргодис1, 1Ча!иге, 1985, 318, 67О. уататого К. В.. АГЬетгв В. М.
8!его!д гсссршгз; Е1евеп!з Гог пюди1абоп оГ е~йагуобс ггапвспр6оп„Аппи. Веч, ВюсЬст., 1976, 45, 721. 222 Глпеи 49 БИОСИНТЕЗ КАТЕХОЛАМИНОВ Катехоламиновые гормоны — дофамин, норадреналин и адрен алин — представляют собой 3,4- дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Они синтезируются в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. Свое название эти клетки получили потому, что содержат гранулы, окрашивающиеся под действием бихромата калия в красно- коричневый цвет. Скопления таких клеток обнаружены также в сердце, печени, почках, половых железах, адренергических нейронах постганглнонарной симпатической системы и в центральной нервной системе.
Главный продукт мозгового слоя надпочечников — адреналин. На долю этого соединения приходится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя. Вне мозгового вещества адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно ш зйп ( 80% общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.
Преврашение тирозина в адреналин включает четыре последовательных этапа: 1) гидроксилирование кольца, 2) декарбоксилирование, 3) гидроксилирование боковой цепи и 4) 1Ч-метилирование. Путь биосинтеза катехоламинов и участвующие в нем ферменты представлены на рис. 49.1 и 49.2. Тира зин-гидроксилаза Ти розин — непосредственный предшественник катехоламинов, а тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов.
Этот фермент встречается как в свободном виде, так и в связанной с субклеточными частицами форме. С тетрагидроптеридином в качестве кофактора он выполняет оксидоредуктазную функцию. превращая 1.-тирозин в Ь-дигидроксифенилаланин (1.-ДОФА). Существуют различные пути регуляции тирозингидроксилазы как скорость-лимитирующего фермента.
Наиболее важный из них заключается в ингибировании катехоламинами по принципу обратной связи: катехоламины конкурируют с ферментом за птеридиновый кофактор, образуя с последним шиффово основание. Тирозин-гидроксилаза, кроме того, конкурентно ингибируется рядом производных тирозина, в том числе и-метнлтирозином. В некоторых случаях это соединение используют для блокады избыточной продукции катехоламннов при феохромоцитоме, однако существуют более эффективные средства, обладающие к тому же менее выраженным побочным действием. Соединения еще одной группы подавляют активность тирозин-гидроксилазы, образуя комплексы с железом и удаляя таким путем имеющийся кофактор.
В качестве примера такого соединения можно привести а, и',-дипнридил. Катехоламины не проникают через гематоэнцефалнческий барьер, н, следовательно. нх присутствие в мозге должно объясняться местным синтезом. При некоторых заболеваниях центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, наблюдаются нарушения синтеза дофамина именно в мозге. Предшественник дофамнна — 1.-ДО- Н Н С=ОН ! ! НО С вЂ” С вЂ” )ЧНз ! Тирозин Н Н и Р ~ ~ ~ и и Тирозин гидроксилаза ~н НО Н СО ! ! н с — с — )чн ДОФА- декарбоксилаза Н Н Н ! ! НО с — с — )чн ! ! Н Н Дофамин Дофамин-Р'- гидроксилаза Н О Н ! ! НО ° С вЂ” С вЂ” !Чн, Н Н Норздреналин Н О Н СН Н ! ! ! с — с — !чн ! ! Адреналин Рис. 49Л.
Биосинтез катсхоламинов. Ф!ЧМТ— фенилзганоламин-Х-метилтрансфераза. (Моо!6со апг! гергодпсег)„плгп рсггп!зз!оп, )гоги ОоЫйеп Л. ТЬе аг!гела! тейп!1а. 1п: Ваяс апг! С!!п!са! Епдосг!по!ояу, 2пг! сд. Сгеепзрап ГЗ, Гогзйагп РН !сг!!!огз!. Лрр1сгоп апд ! апве, !986.) Гормоны мозгового ввизеезива оадоочвчиивов ФА — легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит эффективным средством лечения болезни Паркинсона. ДОФА-дека рбоксиляза В отличие от тирозин-гидроксилазы. обнаруживаемой лишь в тканях, способных синтезировать катехоламины, ДОФА-декарбоксилаза присутствует во всех тканях. Этому растворимому ферменту требуется пиридоксальфосфат для превращения ЬДОФа в 3,4-дигидроксифенилэтиламин (дофамин).
Реакция конкурентно ингибируется соединениями, напоминающими Ь-ДОФА, например а- метил-ДОФА. Галоидзамешенные соединения образуют с 1.-ДОФА шиффово основание и также ингибируют реакцию декарбоксилирования. а-Метил-ДОФА и другие родственные соединения, такие, как 3-гидрокситирамин (образующийся из тирамина), а-метилирозин и метараминол, с успехом используются для лечения некоторых форм гипертонии. Антигипертензивное действие этих метаболитов обусловлено„по-видимому, их способностью стимулировать а-адренергические рецепторы (см. ниже) кортикобульбарной системы в центральной нервной системе, что приводит к уменьшению активности периферических симпатических нервов и снижению артериального давления.
Дофямии-1)-гидроксиляза Дофамин-13-гидроксилаза (ДБГ) — оксидаза со смешанной функцией, катализирующая превращение дофамина в норадреналин. ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат— в качестве модулятора; в активном центре фермента содержится медь.
ДБГ клеток мозгового слоя надпочечников локализуется, вероятно, в секреторных гранулах. Таким образом, превращение дофамина в норадреналин происходит в этих органеллах. ДБГ высвобождается из клеток мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний вместе с норадреналином, но (в отличие от последнего) не подвергается обратному захвату нервными окончаниями. Феиилэтаиоля мин — 1ч-метилтряисфераза Растворимый фермент фенилэтаноламин -— 1Ч-метилтрансфераза (ФХМТ) катализирует Х- метилирование норадреналина с образованием адреналина в адреналин-продуцирующих клетках мозгового слоя надпочечников. Поскольку данный фермент растворим, можно предположить, что превращение норадреналина в адреналин происходит в цитоплазме. Синтез ФХМТ стимулируется глюкокортикоидными гормонами, проникающими в мозговой слой по внутринадпочечниковой портальной си- стеме.
Эта система обеспечивает в 100 раз большую концентрацию стероидов в мозговом слое, чем в системной артериальной крови. Столь высокая их концентрация в надпочечниках, по-видимому, необходима для индукции Ф1ЧМТ. ЗАПАСАНИЕ И СЕКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ Запасаиие В мозговом слое надпочечников содержатся хромаффинные гранулы — органеллы„способные к биосинтезу, поглощению, запасанию и секреции катехоламинов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
