Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 77
Текст из файла (страница 77)
Помимо катехоламинов в состав этих гранул входит ряд других веществ. в том числе АТР-Мяз ', ДБГ, Са" з и белок хромогранин А. Катехоламины поступают в гранулы с помощью АТР-зависимого механизма транспорта и связываются с нуклеотидом в соотношении 4:1 (гормон: АТР). Норадреналин запасается в этих гранулах, но может выходить из них и метилироваться; образующийся в результате адреналин включается в новую популяцию гранул. Секреция Нервная стимуляция мозгового слоя надпочечников приводит к слиянию хромаффинных гранул с плазматической мембраной, и таким образом обусловливает выброс норадреналина и адреналина путем экзоцитоза. Этот процесс зависит от кальция, и подобно другим процессам экзоцитоза стимулируется холинергическими и 13-адренергическими агентами и интибируется а-адренергическими агентами (рис. 49.2).
Катехоламины и АТР высвобождаются в том же соотношении, в каком они присутствую г в гранулах. Это относится и к другим компонентам, включая ДБГ, кальций и хромогранин А. Обратный захват катехоламинов нейронами— важный механизм, обеспечивающий, с одной стороны, сохранение гормонов, а с другой — быстрое прекращение гормональной или нейромедиаторной активности. В отличие от симпатических нервов мозговой слой надпочечников лишен механизма обратного захвата и запасания выделившихся катехоламинов.
Секретируемый надпочечниками адреналин попадает в печень и скелетные мышцы, но затем быстро метаболизируется. Лишь очень небольшая часть норадреналина достигает отдаленных тканей. Катехоламины циркулируют в плазме в слабоассоциированном с альбумином виде. Они очень недолговечны: период их биологической полужизни составляет 10--30 с. МЕТАБОЛИЗМ КАТЕХОЛАМИНОВ Лишь очень небольшая часть адреналина (менее 5%) выделяется с мочой. Катехоламины быстро ме- Глава 49 Хромаффиннаи клетка вкж Вкж Тирозии А+ НА ДБГ АТР Хроматотранин А Кальций Рис.
49.2. Схема биосинтеза катехоламинов. Тà — гирозннгидроксилаза; ДД вЂ” ДОФА-декарбоксилаза; ФГчМТ— фенилзтаноламин-)Ч-метилтрансфераза; ДБà — - дофамнн-р-гидроксилаза; АТР— аденозинтрифосфат. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и в различных гранулах клеенок мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин (А), в других — норалреналин (НА), а в некоторых — оба гормона. При стимуляции все содержимое гранул высвобождаешься во внеклеточную жидкость (ВКЖ). РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА КАТЕХОЛАМИИОВ Стимуляция чревного нерва, преганглионарные волокна которого иннервируют мозговой слой надпочечников, приводит к выделению (путем экзоцитоза) катехоламинов, содержащихся в гранулах белка- носителя и ДБГ.
Процесс стимуляции контролируется гипоталамусом и стволом мозга; происходит ли это по механизму обратной связи, точно не установлено. таболизируются под действием катехол- О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы с образованием неактивных О-метилированных и дезаминированных продуктов (рис. 49.3) Большинство катехоламннов служат субстратами для обоих названных ферментов, причем реакции эти могут происходить в любой последовательности. Катехол-О-метнлтрансфераза (КОМТ) — цитозольный фермент, обнаруживаемый во многих тканях.
Он катализирует присоединение метильной группы обычно по третьему положению (мета- положение) бензольного кольца различных катехоламинов. Реакция требует присутствия двухвалентного катиона и Б-аденозилметионнна в качестве донора метильной группы. В результате этой реакции в зависимости от использованного субстрата образуются гомованилиновая кислота, норметанефрин и метанефрин. Моноамнноксидаза (МАО) — оксидоредуктаза, дезаминнрующая моноамины. Она обнаружена во многих тканях, но в наибольших концентрациях — в печени, желудке, почках и кишечнике.
Описаны по крайней мере два изофермента МАО: МАО-А нервной ткани, дезаминирующая серотонин, адреналин и норадреналин, и МАО-В других (не нервных) тканей, наиболее активная в отношении 2- фенилэтиламина и бензнламина. Дофамин и тирамин метаболизируются обеими формами. Интенсивно исследуется вопрос о связи между аффективными расстройствами и повышением нли понижением активности этих изоферментов. Ингибиторы МАО нашли применение при лечении гипертонии и депрессии, однако способность этих соединений вступать в опасные для организма реакции с содержащимися в пище и лекарственных препаратах симпатомиметическими аминами снижает их ценность. О-Метоксилированные производные подвергаются дальнейшей модификации путем образования коньюгатов с глюкуроновой или серной кислотой.
Катехоламины образуют множество метаболнтов. Два класса таких метаболитов используются в диагностике, поскольку присутствуют в моче в легко измеримых количествах. Метанефрнпы представляют собой метоксипроизводные адреналина н норадреналина; О-метилированным дезаминированным продуктом адреналина и норадреналина является 3-метоксн-4-гндрокснмнндальная кислота (называемая также ванилнлмнндальной кислотой, ВМК) (рис. 49.3). При феохромоцитоме концентрация матанефринов или ВМК в моче оказывается повышенной более чем у 95% больных, Диагностические тесты, основанные на определении этих матаболнтов, отличаются высокой точностью, особенно когда их используют в сочетании с определением катехоламинов в моче или плазме. Гпр ноны мозгового вен/ееозва падпочечников он но ." н ! но сн, он но .
сн н -. сн, 1 ин, Норедреналин инсн, Адренелин он / но сн но с-о комз омт он гидроксиминдельн кислота он он l сн,о ~ н но сн, сн,о-~~ ~1-сн 1 ин, Норметенефрин он инсн, Мегенефрин Гомовенилиновея кислота он 3-И)езокси-4-гидроксиминдальнея кислота Рве. 49.3. Метаболические превряшсния катсхоламинов лод действием катсхол-О-метилтренсфсрвэы (КОМТ) и моноаминоксидвзы (МАО). (ксргодпсед. и!(п реглз|зк)оп. (гого ОоЫГ|сп А. Т)зе Ыгспв! гол)п!!е. 1п: Вак(с епд С!!п)се! Впдосппо!оку. 2пд ед.
Огеспкрап РБ, Рогкпагл Р. Н. (сд!1огк!. Арр1есоп впд 1 епяс„1986.) 9-Адренергический рецептор КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМ деиствия кАтехолАминов Классификация Механизм действия катехоламинов привлекает внимание исследователей почти целое столетие.
Действительно, многие общие концепции рецепторной биологии и действия гормонов берут начало еще в самых ранних исследованиях. Стимуляция нерва приводит также к усилению синтеза катехоламинов. Уровень синтеза норадреналина повышается после острого стресса, но количество тирозин-гндроксилазы остается неизменным, хотя ее активность становится выше. Поскольку тирозин-гидроксилаза служит субстратом сАМР- зависимой протеинкиназы, вполне возможно, что такая активация сводится к фосфорилированию фермента.
Длительный стресс, сопровождающийся хроническим повышением активности симпатических нервов, приводит к индукции (увеличению количества) тирозин-гидроксилазы. Имеются данные и об аналогичной индукции ДБГ. Индукция этих ферментов биосинтеза катехоламинов служит средством адаптации к физиологическому стрессу и зависит от нервных (при индукции ти розин-гидроксилазы и ДБГ) и эндокринных (при индукции Ф)ч)МТ) факторов. но-Ф'~1-сн, 1 /ф ф но г н, сн,о-~~' -~-сн, но -, с-о но4~~ ) сн, 1 1 1 он ин, Дигидроксифенилуксусная 3-И)етокситиремин ...Ф но . с-о 1 Кагехоламины действуют через два главных класса рецепторов: а-адренергические и )3- адренергические.
Каждый из них подразделяется на два подкласса соответственно и, и а„)3, и рз. Данная классификация основана на относительном порядке связывания с различными агонистами и антагонистами. Адреналин связывается (и активирует) как с и-, так и с ))-рецепторами, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с а- рецепторами.
При молекулярном клонировании гена и кДНК )3-адренергического рецептора млекопитающих выявились неожиданные особенности. Во-первых„оказалось, что в данном гене нет интронов и, следовательно„вместе с генами гистонов и интерферона он составляет единственную группу генов млекопитающих, лишенных этих структур. Во-вторых, удалось установить, что )3-адренергический рецептор имеет близкую гомологию с родопсином (по крайней мере в трех пептидных участках) — белком, инициируюшим зрительную реакцию на свет.
Глана 49 226 Таблица 49.2. Эффекты. опосредуемые разлнчнымн адренергнчеекнмн рецепторами Расслабление гладких Стимуляция лнполнза мышц Сокращение миокарда Повышение глюконеогенеза в печени Повышение глнкогенолнза в печени Повышение глнкогенолнза в мышцах Повышение секреции инсулина глюкагона ренина Расслабление гладких мышц Бронхи Кровеносные сосуды Мочеполовая система Желудочно-кишечный тракт Повышение гликогенолнза Сокращение гладких мышц Кровеносные сосуды Мочеполовая система Желудочно-кишечный тракт Сокращение гладких мышц Некоторые сосуды Ингнбнрованне лнполнза секреции ренина агрегацнн тромбоцнтов секреции инсулина Увеличение амплитуды Увеличение силы сокрашений Механизм действия ЛИТЕРАТУРА Рецепторы трех из этих подгрупп сопряжены с аденилатциклазной системой.
Гормоны, связывающиеся с 13,- и 13,-рецепторами, активируют аденилатциклазу, тогда как гормоны, ассоциированные с а,- рецепторами, ингибируют ее (см. рис. 44.3 и табл. 44.3). Связывание катехоламинов индуцирует конденсирование рецептора с О-белком, связывающим затем СТР. Это либо стимулирует (О,), либо ингибирует (Й,) аденилатциклазу, что в результате приводит к усилению или подавлению синтеза сАМР.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
