Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 81
Текст из файла (страница 81)
Если же гипогонадизм развивается у взрослых мужчин, эти признаки претерпевают обратное развитие. Первичный гиногонаднзм обусловлен процессами, которые непосредственно влияют на семенники и вызывают их недостаточность. В основе вторичного гнногонадизма лежит нарушение секреции гонадотропинов. Изучение наследственных патологий способствует выяснению роли отдельных этапов биосинтеза и функционирования андрогенов.
На рис. 50.5 представлен механизм действия этих гормонов, начиная от биосинтеза тестостерона и кончая пострецепторным действием тестостерона и ДГТ. В настоящее время известно не менее пяти разных генетических дефектов в биосннтезе тестостерона, описана недостаточность 5а-редуктазы; во многих случаях либо совсем не обнаруживается рецептор гестостерона~ДГТ„либо этот рецептор так или иначе изменен; наконец, выявлены больные (всегда с мужским генотипом), у которых все определяемые компоненты, в том числе и рецептор, в норме и тем не менее характерн- Гормоны половых огсвлез 235 Клетке-мишень Клетка Пейдигз Ферментзтивнзи недостзтоиность 1 Отщепление боковой цепи 2 17а-гидроксилззз 3 Превращение С21 в С19 4 Восстзновление 17-кетогруппы В Окисление кольце А в м -3-кетостероид 4 Недостзточность Ба-редуктззы Дефект нз уровне Отсутствие зффектз рецепторе при наличии рецепторе Рве.
50.5. Причины отсутствия андрогенного эффекта. Показаны четыре этапа, для каждого иэ которых идентифицированы мутации. Т вЂ” тестостерон, ДГТ вЂ” лигндротестостерон, Р- — рецептор алрогенов. (Мод1Г1ед апг1 гергодцссд. ту1й репл1зяоп, Ггоп1 'тт11зоп 3. 13. ег а1. Тбе епдосппе соп1го! оГ гла!е рбепо1ур1с деуе1орптепь Ацзг 3.
Вю1. Яс1. 1983, Зб, 101.) БИОСИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ ЯИЧНИКОВ Синтез ГОРМОНЫ ЯИЧНИКОВ Яичники — бифункциональные органы, продуцирующие женские половые гормоны — эстрогеиы и ирогестивы, а также яйцеклетки (женские половые клетки). Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках,— 171)-эстрадиол (Е,) и прогестерон. ОН О 1713-эет радиол Прогестерон зующиеся феминизацией. Степень нарушения дифференцировки зависит от тяжести дефицита.
Так, полное отсутствие одного из ферментов биосинтеза обусловливает женский фенотип при мужском (ХУ) генотипе, а при умеренной недостаточности фермента может наблюдаться лишь аномальная локализация мочеиспускательного канала в половом члене. У генетических мужчин„полностью лишенных функционирующих рецепторов, имеются семенники и образуется тестостерон, но при этом у них наблюдается полная феминизация наружных половых органов (так называемый сиядром тестикулярной феминизации). Любопытно, что аналогичная недостаточность синтеза или активности эстрогенов не обнаружена. Эстрогены — семейство гормонов, синтезируемыхх в яич никах и других тканях.
1713-Эстрадиол — основной гормон яичников. У представителей некоторых видов преобладает эстрон, однако он синтезируется вне яяч нико в. При беременности образуется относительно больше эстриола, но и этот гормон синтезируется вне яичняков. Основной путь и субклеточная локализация ферментов первых этапов биосинтеза эстрадиола такие же, как в надпочечниках и семенниках. Превращения, протекающие только в яичннках, показаны на рис. 50.б. Эстрогены образуются путем ароматизации аидрогеиов в результате сложного процесса, включающего три этапа пщроксилирования, каждый из которых требует О, и ИА1:УРН.
В состав ароматазного ферментного комплекса по имеющимся данным входит цитохром Р-450-оксидаза со смешанной функцией. Если субстратом данного комплекса служит тестостерон, образуется зстрадиол; ароматизация андростендиона приводят к образованию эстрона (этот процесс, как правило, протекает вне яичников). СНЗ 1 С=О Глади 50 Хопестероп — е Прегненопон — -ее 17а-гидроксипрегненопон — еи Дегидроэпиандростерон Прогестерон — и 17д-гидроксипрогестерон -е Адростендион ~И Другие метабопитм но 17(1-эстрадиоп (Е2! Э Ро (Е1! Другие метабопиты 16д-гидроксиэстрон Он но Эстриоп В каких именно клетках образуются гормоны яичннков, установить трудно. Согласно современным представлениям, в этом процессе участвуют клетки двух типов: 17а-гндрокснпрогестерон н андростендион (основной андроген, продуцируемый я ич никам и) вырабатываются главным образом в клетках теки, а зстрадиол — в клетках гранулезы.
Прогестерон продуцируется и секретируется желтым телом, в котором синтезируется также и некоторое количество эстрадиола. Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. У мужчин в результате ароматнзации тестостерона образуется до 80% всего эстрадиола (Е,). У женшин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников: до 50% Е,„вырабатываюшегося во время беременности, образуется в результате ароматизации ДГЭА-сульфата, а превращение андростендиона в эсгрон служит главным источником зстрогенов в постменопаузе.
Ароматазная активность обнаружена в жировых клетках, а также в печени, коже и других тканях. Повышенная активность этого фер- мента, по-видимому, играет важную роль в «зстро! енизацни», наблюдаемой при таких состояниях, как цирроз печени, гипертнреоз, старение и ожирение. Катехол-эстрогены — основные мета 6олиты эстрогенов у всех млекопитающих. Они образуются в результате гидроксилирования ароматического кольца по С-2. Катехол-эстрогены обладают слабои эстрогенной активностью, но высокоактивны в центральной нервной системе, где они также обнаружены.
Секреции и транспорт Уровень секреции образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы менструального (илн эстрального) цикла и непосредственно зависит от скорости их образования в яичниках. Эти гормоны не накапливаются; они секретируются по мере синтеза.
Эстрогены и прогестивы, подобно другим стерои- Рис. 5(!.б. Биосиитеэ эстрогеиоа. (ЯфЬ(!у п1ог(!!1ед апд гергог(мсек(, ту!(й рспп!эа1оп, Ггогп Оаппопд тт'. Р. Кеу1еуг оГ Мейса! РЬуэ1о(оку, 13й ег!. Арр!е(оп апд ( апас, 1987.) Гормоны половых желез Ацетат Холестерол он но сн, С=О О сн, ! СНОН НО дам, связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Эстрогеиы связываются с СГСГ, а нрогестины — е КСГ.
Сродство СГСГ к эстрадиолу в пять раз ниже, чем к тестостерону и ДГТ; прогестерон и кортизол имеют очень низкое сродство к данному белку (табл. 50.2). В отличие от этого прогестерон и кортизол почти с равным сродством связываются с КСГ, который в свою очередь характеризуется низким сродством к эстрадиолу и еще более низким к тестостерону, ДГТ и эстрону. Эти транспортные белки плазмы, по-видимому, не играют никакой роли в механизме действия данных гормонов на клеточном уровне. Аналогично другим стероидам биологической активностью обладает, вероятно, только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови и, обладая относительно высокой способностью к связыванию, выполняют роль буферов, противостоящих резким изменениям уровня гормона в плазме.
Скорость метаболического клиренса этих гормонов находится в обратной зависимости от их сродства к СГСГ. Следовательно, клиренс эстрона выше клиренса зстрадиола, который в свою очередь выше клиренса тестостерона или ДГТ. Следует иметь в виду, что конъюгированные производные этих гормонов (см. ниже) не связываются ни с СГСГ, ни с КСГ. СГСГ несет еще одну функцию; обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестосгерону (или ДГТ), ои может влиять на количество этих половых гормонов, вступающих во взаимодействие с тканями-мишенями. Факторы, регулируюшие образование СГСГ, рассматриваются выше. Метаболизм и выделение А.Эстрогены.
В печени эстрадиол и зстрон в результате реакций, показанных на рис. 50.6, превращаются в зстриол. Эстрадиол, эстрон и эстриол служат субсгратами печеночных ферментов, присоединяющих глкзкуронидную или сульфатную группу. Активность этих конъюгирующнх ферментов у разных видов различна. У грызунов активность ферментных систем метаболизма (особенно гидроксилирующих) столь высока, что эстрогены почти полностью разрушаются в печени и при пероральном введении практически не оказывают никакого действия. У приматов ферменты данной группы менее акгивны и, следовательно, пероральное введение эстрогенов у них более эффективно, Конъюгированные стероиды водорастворимы и не способны связываться с транспортными белками.
Поэтому они легко выделяются с желчью, калом и в меньшей степени с мочой. Прегнанди ол-20-глюкуронид натрия Рис. 50.7. Биосинтез прогестерона и основной путь его метаболизма. Обнаружены и другие мегаболиты. (51щй!!у глоййед апд гергодисед, ич$л рег1пьа1оп, Ггогл Оалопа Ът'. Е. Ксчетт оГ Мед!се! Р!туз!о!оку.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
