Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 83
Текст из файла (страница 83)
Однако фактор, отвечающий за окончание беременности, не установлен. Предполагают. что важную роль в этом играют гормоны, возможно эсгрогены и прогестины, поскольку они влияют на сокращение матки. Имеются данные и об участии катехоламинов в индукции родов. Окситоцин стимулирует сокращение матки, и в клинике его используют для облегчения родов. Однако этот гормон не инициирует роды до окончания беременности. Содержание окситоциновых рецепторов в матке к концу беременности резко увеличивается, превышая в 100 раз их содержание в начале беременности.
Это увеличение коррелирует с увеличением к концу беременности количества эстрогенов, под влиянием которых повьппается количество окситоцнновых рецепторов (гл, 45). При наступлении родов шейка матки растягивается, вызывая рефлекторную стимуляцию высвобождения 241 Гормоны ооловых желез ПЛАЦЕНТА ПЛОД МАТЬ Неапочечники Печень Почки Печень Ез-Гйюк~Рюнид в моче Рис. ЮЛО. Метаболизм стероидов в системе мать- — плод. ДГЭА — дегидрозпиандростерон. окситоцина, а следовательно, и дальнейшее сокращение матки. Важную роль в этом процессе могут играть механические факторы, такие, как растяжение или давление на мышцу. При родах у матери и новорожденного резко изменяется гормональная среда, и после отторжения плаценты содержание в плазме прогестерона (определяемого в виде прегнандиола) и эстриола быстро уменьшается (рис.
50.9). Развитие молочной железы и лактация Дифференцировка и функция молочной железы регулируются согласованным действием нескольких гормонов. Инициируют этот процесс женские половые гормоны: эстрогены отвечают за рост протоков, а прогестины стимулируют пролиферацию альвеол.
Некоторое разрастание железистой ткани, сопровождающееся отложением жировой ткани, происходит при половом созревании, однако наибольшего развития железа достигает при беременности, когда железистая ткань подвергается воздействию высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. Как показали исследования, проведенные главным образом на эксплантатах молочных желез крысы„для полной дифференцировки требуется также действие пролактина, глюкокортикоидов, инсулина или фактора роста и какого-то неидентифицированиого фактора сыворотки.
Из этих гормонов только концентрация пролактина претерпевает при беременности резкие изменения: на поздних сроках беременности она увеличивается от менее 2 нг% до более 200 нг%. Под- робно изучено влияние гормонов на синтез различных белков молока, включая лактальбумин, лактоглобулин и казеин. Эти гормоны повышают скорость синтеза перечисленных белков путем увеличения количества специфических мРНК, что, по крайней мере в случае казеина, обусловлено усилением транскрипции гена.
Заслуживает внимания тот факт, что усиление транскрипции гена наблюдалось лишь в том случае, если к культуре эксплантата добавляли одновременно кортизол, пролактин и инсулин. На поздних стадиях беременности образование и секреция молока подавляются под действием прогестерона, необходимого для дифференцировки альвеол. Лактация начинается только после окончания родов, когда содержание этого гормона резко уменьшается. Содержание пролактина после родов также быстро уменьшается, но возрастает при каждом акте кормления (гл.
45), поддерживая таким образом непрерывную лактацию. Если ребенка по каким-либо причинам перестают прикладывать к груди, лактация постепенно прекращается. Парентеральным введением больших доз андрогенов до начала вскармливания можно вызвать быстрое прекращение лактации. Кормление грудью индуцирует также секрецию окситоцина задней долей гипофиза. Окситоцин стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолярные протоки, способствуя таким образом выбросу молока из железы.
Механизм регуляции синтеза и секреции окситоцина рассматривается в гл. 45. 242 ОН Менопауза ЮСН СН О Мест ранол Диатилстильбестрол Кломифен-цитрат ОН НО 17а"этиниластрадиол У женщин западного полушария в возрасте примерно 53 лет менструальные циклы становятся все более нерегулярными; одновременно из яичников исчезают фолликулы и прекращается их функция. Других источников прогестерона в организме нет, но в результате ароматизацни надпочечникового стероида андростендиона образуются значительные количества эстрона, обладающего слабой эстрогенной активностью (рис.
50.6). Количество образующегося эстрона не столь велико, чтобы снизить содержание гипофизарных гонадотропинов, н для постменопаузального периода характерно резкое повышение уровней ЛГ и ФСГ. У женщин в постменопаузе особенно часто возникают две проблемы, связанные с тканевым метаболизмом. Первая из них состоит в том, что эстрон не всегда способен предотвратить атрофию вторичных половых тканей, особенно эпителия нижнего отдела мочеполового тракта и влагалища. Вторая проблема, с которой сталкиваются пожилые женщины,— это остеопороз. У женщин с особенно сильным уменьшением костной массы содержание эстрона оказывается ниже нормы.
Синтетические агоинсты и антагонисты А. Эстрогены. Некоторые синтетические соединения обладают эстрогенной активностью и при этом имеют фармакологические преимущества. Большинство модификаций направлено на ослабление метаболизма в печени, чтобы препараты можно было принимать перорально. Одним из первых синте- С Н СН " ОН С~ с ..СН, СН тических эстрогенов был диэтнлстильбестрол.
В качестве примеров модифицированных стероидов можно привести также 17а-этинилэстрадиол и местранол, используемые в качестве пероральных контрацептивов. Синтезнрованы также многочисленные соединения с антиэстротенной активностью. Некоторые из них нашли клиническое применение.
Большинство таких антагонистов действуют, конкурируя с эстрадиолом за его внутриклеточные рецепторы (см. ниже). Кломнфен-цитрат (кломид) отличается особенно высоким сродством к рецепторам эстрогенов в гнпоталамусе. Кломифен вначале предполагали использовать как противозачаточное средство„но оказалось, что он обладает противоположным действием. Поскольку кломифен конкурирует с эстрадиолом за гипоталамические рецепторы. выделение гонадолиберина перестает ограничиваться и высвобождаются большие количества ЛГ и ФСГ. Под действием кломифена часто наблюдается одновременное созревание многих фолликулов, что может приводить к многоплодной беременности.
Нафоксидин (нестероидное соединение) и тамоксифен взаимодействуют с рецепторами эстрогенов, образуя с хрома- тином очень стабильный комплекс. Поскольку связанные таким образом рецепторы не могут вступать в новый цикл, эти соединения надолго ннгибируют действие эстрадиола. Такие антагонисты используют для лечения эстроген-зависимого рака молочной железы.
/ / Й-СН,— СН;О С с,н, с ! С1 Б. Прогестнны. Синтез соединений, которые, обладая прогестиновой активностью. не оказывали бы при этом эстрогенного или андрогенного действия, оказался делом нелегким. 17аАлкилзамещенные 19-нортестостерона (например, норэтиндрон) характеризуются минимальной андрогенной активностью у большинства женщин и используются в качестве пероральных контрацеп- 243 Гпрзлопы половых желез сн, 1 С=Π— — ОАс Некоторые особенности О сн Медроксипрогестерон-ацетат ОН вЂ” С ив в СН Норэтиндрон Рецепторы эстрогеиов тивов.
Другой активный прогестин †медроксипрогестерон-ацетат. В пут римы шечнос введение медроксипрогестерона пролонгированного действия приводит к подавлению овуляции на несколько месяцев. Однако гораздо чаще этот препарат используется для лечения дифференцированного рака эндометрия. Считают, что он блокирует деление нормальных и злокачественных клеток эндометрия путем образования стабильных комплексов с рецепторами прогестерона (что препятствует действию природного гормона).
мкхАнизм дкйствия ГОРМОНОВ ЯИЧНИКОВ Основные эффекты эстрогенов и прогестинов обусловлены их способностью присоединяться к внутриклеточным рецепторам. Образующийся гормон-рецепторньш комплекс связывается со специфическими участками хроматнна или ДНК, что приводи-г к изменению скорости транскрипции специфических генов. Вольшинство данных по этому вопросу было получено при изучении механизма, с помощью которого эстрадиол и прогестерон стимулируют транскрипцию генов яичного белка птиц (в частности, генов овальбумина и кональбумина).
Точный механизм гормональной активации транскрипции генов интенсивно изучается. Аминокислотная последовательность рецепторных белков, связывающих эстрогены„у человека и кур была установлена путем анализа нуклеотидной последовательности полных молекул кДНК. В каждой из этих молекул были обнаружены три высоко консервативные области; вторая и третья из них соответствовали ДНК- и гормон-связывающим доменам рецепторов.
Гормон-связывающий домен обладает сильными гидрофобными свойствами, ДНК- связывающий домен богат остатками цистеина и основных аминокислот. Эти два домена эстрогеновых рецепторов сохраняются в рецепторах глюкокортикоидов, прогестерона и кальцитриола, а также в продукте гена итЬ-А. Все ДНК-связывающие белки могут кодироваться общим геном-предшественником. Следует обратить внимание на следующие особенности, которые могут иметь отношение к механизму действия других гормонов: 1) рецепторы половых гормонов способны к перекрестному связыванию.
Прогестерон, например, связывается с рецепторами андрогенов и, следовательно, является слабым андрогеном. Некоторые андрогены связываются с рецепторами эстрогенов и имитируют действие последних в матке; 2) под действием эстрогенов повышается концентрация как эстрогеновых, так н прогестеро но вых рецепторов; 3) прогестерон, повидимому, увеличивает скорость кругооборота своих рецепторов: 4) так называемые слабые эстрогены, например эстриол, при частом введении ведут себя как сильные эстрогены. Действие половых гормонов, независимое от рецепторов Во всех ли случаях действие стероидных гормонов опосредовано рецепторами? Этот вопрос дебатируется с давних пор. Данные, полученные в последнее время, дают основание полагать, что некоторые эффекты могут пе зависеть от рецепторов и, вероятно, не опосредуются ядерными процессамн.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
