Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 72
Текст из файла (страница 72)
С~епень прочности связывания определяет биологический период полужизни различных глюкокортикоидов. Так, кортизол прочно связывается с транскортином и его составляет 1,5 — 2 ч, тогда как кортикостерон, связывающийся слабее, имеет !на менее 1 ч. Транскортин связывает не только глюкокортикоиды; дезоксикортикостерон и прогестерон взаимодействуют с этим белком с достаточно высоким сродством, так что способны конкурировать с кортизолом. Несвязанный (свободный) кортизол составляет около 8% общего количества этого гормона в плазме крови и представляет собой биологически активную фракцию.
Б. Минералокортнконды. Альдостерон — самый активный из природных минералокортикоидов- — не имеет специфического транспортного белка в плазме, но образует слабые связи с альбумином. Кортикостерон н 11-дезоксикортикостерон — -стероиды, обладающие минералокортикоидным действием„— связываются с транскортином. Эти сведения важны для понимания механизма действия альдостерона (см. ниже). Метаболизм и экскреция А.
Глюкокортнкоиды. Кортизол и продукты его метаболизма составляют около 80% 17- гидро ксикортикоидов плазмы крови; остальные 20% приходятся на кортизон и 11-дезоксикортизол. Около половины всего количества кортизола (а также кортизона и 11-дезоксикортизола) присутствует 1 ормоны коры надпочечников 211 в крови в виде восстановленных дигидро- и тетра- гидро-производных, которые образуются путем восстановления двойных связей в кольце А в ходе дегидрогеназной реакции, протекающей при участии 1ЧАРРН„а также восстановления 3-кетогруппы в обратимой дегндрогеназной реакции.
Значительные количества всех этих соединений подвергаются дополнительной модификации. образуя конъюгатные связи по положению С-3 с глюкуронидом и в меньшей степени с сульфатом. Благодаря этой модификации, которая протекает в первую очередь в печени, липофильные молскулы стероида становятся водораствори мыми и способными экскретироваться. У человека большая часть конъюгированных стероидов, попадающих в кишечник вместе с желчью, подвергается обратному всасыванию, поступая в кишечно-печеночный кровоток.
Около 70'Ъ конъюгированных стероидов экскретируется с мочой, 20о4--с калом, остальное выделяется через кожу. Б. Минералокортикоиды. Альдостерон очень быстро удаляется из крови печенью, что, несомненно, связано с отсутствием в плазме соответствующего белка-переносчика. В печени гормон превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид, экскретируемый с мочой. В. Андрогеиы. Андрогены выводятся из организма в виде 17-кетостероидов, включающих ДЭА (сульфат). а также андростендион и его метаболиты.
Тестостерон, секретируемый надпочечниками в небольших количествах, не относится к 17- кетостероидам, но в печени около половины всего тестостерона превращается в андростерон и этиохоланолон, которые являются 17-кетостероидами. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ Глюкокортикоидные гормоны Секреция кортизола зависит от АКТГ, выделение которого в свою очередь регулируется кортикотропин-ри лизинг-гормоном (КРГ; кортиколиберин). Эти гормоны связаны между собой классической петлей отрицательной обратной связи (рис. 48.5).
Повышение уровня свободного кортизола тормозит секрецию КРГ. Падение уровня свободного кортизола ниже нормы активирует систему, стимулируя высвобождение КРГ гипоталамусом. Этот пептид, состоящий из 41 аминокислотного остатка, усиливает синтез и высвобождение АКТГ (из молекулы предшественника проопиомеланокортина [ПОМК1, см. гл. 45).
В коре надпочечников АКТГ повышает скорость отшепления боковой цепи от холестерола--реакции, лимитирующей скорость стероидогенеза в целом. Указанные процессы составляют одну сторону петли отрицательной обратной связи. По мере нормализации уровня свободно)о кортизола в крови происходит снижение секреции КРГ гипота- центральная нервная система Суточный ритм Быстрый ответ Медленный )отложенный) ответ / / / вень / Уровень свободного кортизола в плазме Рис. 48.5.
Регуляция биосинтезв кортизола по механизму обратной связи. Сплошные линии — стимуляция; штрихо- вые линии -- ингибирование. ламусом, что ведет к снижению выработки АКТГ гипофизом, а соответственно и кортизола —— надпочечниками; таким образом выполняется вторая половина петли обратной связи. Этот сложный механизм обеспечивает быструю регуляцию уровня кортизола в крови Высвобождение АКТГ (и секреция кортизола) регулируется нервными импульсами, поступающими из различных отделов нервной системы. Сушествует эндогенный ритм, определяющий секрецию КРГ, а следовательно, и АКТГ. Этот циркадианный ритм в норме настроен так, чтобы обеспечивать увеличение кортизола в крови вскоре после засыпания. Во время сна уровень кортизола продолжает возрастать, достигая пика вскоре после просыпания, затем ' постепенно падает до минимальных величин к концу дня и в ранее вечерние часы.
Эта общая динамика во- зникает в результате последовательных эпизодов импульсного выброса кортизола, которым предшествует импульсная секреция АКТГ (см. гл. 45). Все вместе эти события составляют сложный цикл, зависящий от светового периода и циклов питания— голодания и сна †бодрствован. Исчезновение суточной периодичности секреции стероидов обычно связано с патологией гипофизарно-адреналовой системы, некоторыми видами депрессивных состоя- Глава 48 Ингвбирующие Стимулирующие Пониженное кровяное давление Перемена положения тела: от горизонтального к вертикальному Потеря соли организмом !1-Аренергические агенты Простагландины Ангиотензиноген Акр-Агд-ча1-туг-!!е-н1а-Рго-Рье-н!а.1.еи-! ео (еще — 400 аминокислотных остатков) Ренин Ангиотензин ! Акр-Агд-Ча1-туг.!!е.Н1вРго-Рпе.Н1а-~ем Ангиотензин 1! Аар-Агд-Ча!.Туг-1!е-Н1з-Рго-Рье ензин 11! Агд-Уа1-туг-11е.НИ-Рго-Рве Ангиот Продукты распада Рис.
4!!.б. Образование и метаболизм ангиотензинов. Участки расщепления показаны маленькими стрелками, ний, а также с дальними перелетами через несколько часовых поясов. На секрецию кортизола влияют также физический н эмоциональные стрессы, состояние тревоги, страха, волнения и боль. Эти реакции могут нивелировать воздействия системы отрицательной обратной связи н суточного ритма. Минералокортикоидные гормоны Продукция альдостерона клетками клубочковой зоны регулируется совершенно иначе: основными регуляторами в этом случае служат система ренин— ангиотензин и калий, но участвуют в этом процессе также натрий, АКТГ и нейрональные механизмы.
А. Система ренин — ангиотензнн. Эта система участвует в регуляции кровяного давления и электролитного обмена. Основным гормоном при этом является ангиотензии П вЂ” октапептнд, образующийся из ангиотензииогена (рис. 48.6). Ангиотензиноген — это и;глобулнн, синтезируемый печенью; он служит субстратом для ренина — фермента, продуцируемого юкстагломерулярными клетками почечных афферентных артериол. Локализация этих клеток делает их особенно чувствительными к изменениям кровяного давления; многие физиологические регуляторы высвобождения ренина (табл. 48.3) дей- Таблица 48.3. Факторы, влиякяцие на высвобождение рени- на Повышенное кровяное давление Перемена положения тела: от вертикального к горизонтальному Солевая нагрузка !3-Адренерг ические антагонисты Ингибиторы простагландинов Калий Вазопрессин Ангиотензин 11 ствуют через почечные барорецепторы.
1Окстагломерулярные клетки чувствительны также к изменениям концентрации Ха и К' в жидкости, протекающей через почечные канальцы; вследствие этого любая комбинация факторов, вызывающая снижение объема жидкости «обезвоживание, снижение кровяного давления, потеря жидкости нли крови) либо снижение концентрации 1ЧаС1, стимулирует высвобождение ренина. На высвобождение ренина оказывают влияние центральная нервная система, а также изме- Гормоны коры надпочечников пения положения тела. Соответствующие сигналы передаются по симпатическим нервам к юкстагломерулярным клеткам, действуя по механизму„не зависящему от барорецепторов и солевого эффекта, а опосредованному р-адренергическнм рецептором.
Ренин, воздействуя на свой субстрат— ангиотензиноген, превращает его в декапептид ангвотензин 1. 1"люкокортикоиды и эстрогены активируют синтез ангнотензиногена в печени. Вызываемая этими гормонами гипертензня может быть частично обусловлена повышением уровня ангиотензнногена в плазме крови. Поскольку концентрация этого белка в плазме близка к К„, его воздействия с ренином, небольшие изменения этой концентрации могут сильно сказаться на образовании ангиотензина И.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
