Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 67
Текст из файла (страница 67)
Оказалось, что 80 — 90% синтезированного проПТГ не удается обнаружить в виде ПТГ, накапливаемого в клетках либо в среде инкубации при проведении опытов ш у1- 1го. Отсюда был сделан вывод, что большая часть синтезированного проПТГ быстро распадается. Позднее было обнаружено, что скорость процесса распада снижается при низких концентрациях Са'+ и увеличивается при высоких.
Таким образом, кальций влияет на продукцию ПТГ путем регуляции процесса распада, а не синтеза. Об уровне общего синтеза проПТГ можно судить по количеству ПТГ- мРНК; оказалось, что и оно не меняется при значительных колебаниях концентраций внеклеточного Са'+. По-видимому, увеличение синтеза ПТГ в организме может произойти лишь в результате возрастания числа и размеров вырабатывающих ПТГ главных клеток паращитовндных желез.
Б. Регуляция метаболизма. Распад ПТГ начинается спустя примерно 20 мин после синтеза про- ПТГ и на первоначальном этапе не зависит от концентрации Са"; распаду подвергаются молекулы гормона, находящиеся в секреторных везикулах. Вновь образованный ПТГ либо немедленно секретируется, либо накапливается в везикулах для последующей секреции. Процессы распада начинаются после того, как секреторные везикулы попадают в компартмент накопления. В ходе протеолитического расщепления ПТГ образуются весьма специфические фрагменты 1рис.
ГОР.ИГтПЫ, РЕгрииР1ЮЩЦЕ МстабПЛИГстт КиЛЬЦиЯ 197 47.1 и 47.2), причем большое количество С-концевых фрагментов ПТГ поступает в кровь. Их молекулярная масса составляет около 7000. В основном это последовательность ПТГ„„„в меньшей степени— ПТГ . Большая часть новосинтези рован ного ПТГ подвергается протеолизу; в целом на один моль интактного ПТГ секретируются примерно два моля С-концевых фрагментов. Таким образом, ПТГ в крови представлен в основном этими молекулами. Биологическая роль С-концевых фрагментов ПТГ не выявлена, но возможно, что они удлиняют время существования гормона в кровотоке. В ткани паращитовидных желез был обнаружен ряд протеолитических ферментов, в том числе катепсины В н О. Катепсин В расщепляется ПТГ на два фрагмента — ПТГ, „ и ПТГ„„; последний не подвергается дальнейшему протеолизу, а ПТГ,,„быстро последовательно расщепляется до ди- и трипептидов.
ПроПТГ не поступает в кровь; ПТГ, выходит из железы в минимальных количествах (если вообще выходит). ПрепроПТГ удалось идентифицировать путем расшифровки кодирующей последовательности гена ПТГ. Протеолиз ПТГ проходит в основном в паращитовидной железе, но, кроме того, как показано в ряде работ, секретированный ПТГ подвергается протеолизу и в других тканях. Однако вклад этого протекающего вне эндокринной железы процесса в общий протеолитический распад ПТГ не определен; неизвестно также, какие протеазы участвуют в расщеплении и насколько сходны последовательность и продукты протеолиза. В периферическом обмене секретированного ПТГ участвуют печень и почки. После гепатоэктомии фрагменты 34 — 84 практически исчезают из крови, из чего следует, что печень служит основным органом, в котором они образуются.
Роль почек состоит, по-видимому, в удалении из крови и экскреции этих фрагментов. Периферический пвотеолиз протекает главным образом в купферовых клетках, выстилающих просвет синусоидов печени. Эндопептидаза, ответственная за начальный этап протеолиза (расщепление на 1Ч- н С-концевые фрагменты), локализована на поверхности этих макрофагоподобных клеток, непосредственно контактирующих с плазмой крови, Этот фермент, который также является катепсином В, расщепляет ПТГ между Зб н 37 остатками; аналогично событиям в парашитовидной железе образовавшийся С-концевой фрагмент продолжает циркулировать в кровотоке, а 1Ч-концевой быстро распадается.
В. Регуляция секреции. Секреция ПТГ находится в обратной зависимости от концентрации ионов кальция и магния в среде, а также от уровня нммунореактивного ПТГ в крови. Как показано на рис. 47.3, между содержанием ПТГ в сыворотке крови и концентрацией кальция в ней (в пределах от 4 до 10,5 мг% сыворотки) существует линейная зависимость. Механизм действия А. Рецептор ПТГ. ПТГ связывается с мембранным рецептором, представленным простым белком с мол. массой около 70000. В клетках почек и кости с гооо 1ОО Е е тс Не опрелеллетсл I 2 3 4 6 6 7 6 9 10 1112131416 161718 келмвм в сывооотке копли (мг/1ОО мл1 Рис. 47.3.
Концентрация кальцитопина (КТ) и паратирсоилного гормона (ПТГ) как функция концентрации кальция и плазме крови. (Мог!1рйтег! апг! гсргодпссг1, тв!Ф рсгп1!341оп, Ггоп1 Агпаиг! С.О., Глг!!сг!!!гс Т., Тяао Н. й. Са!с!пт Ьоптсо- 316313 апд 1!1с яптп!1апсппя тсаяпгспгспг ОГса1п!оп!и апг! РагаФугоЫ Ьоппопс ш ргя. Раяев 95- !01. 1п: С61сйопш: Ргос. оГ 1!1с 2 пс! шгсгп. Бутр. Тау!ог Я.
(сс!.). Нс1пстапп, !9б9.) Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% и более, служит признаком гиперпаратидеози. Существует также линейная зависимость между высвобождением ПТГ и уровнем сАМР в клетках паращнтовидных желез. Вероятно, эта зависимость опосредована изменениями уровня Са" в клетках, поскольку между внутриклеточными концентрациями Са'+ и сАМР существует обратная связь. В основе ее может лежать хорошо известный активирующий эффект кальция на фосфодиэстеразу (через Са"'/кальмодулин-зависимую протеинкиназу) либо ингибирующий эффект Гпо аналогичному механизму) на аденилатциклазу.
Фосфат не влияет на секрецию ПТГ. В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Это составляет контраст с островковой тканью поджелудочной железы, где содержание инсулина достаточно для нескольких дней секреции, а также со щитовидной железой, содержащей запас гормона на несколько недель.
Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти беспрерывно. Глава 47 рецепторы, по-видимому, идентичны; в клетках, не являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует. Взаимодействие гормона с рецептором инициирует типичный каскад событий: активация аденилатциклазы — увеличение клеточной концентрации сАМР— увеличение содержания кальция в клетке-- фосфорилирование специфических внутриклеточных белков киназами — активация определенных внутри- клеточных ферментов или белков, определяющих в конечном счете биологическое действие гормона.
Система, отвечающая на действие ПТГ, подобно системам других белковых и пептидных гормонов, является объектом понижающей регуляции количества рецепторов; кроме того, ей свойствен феномен «десенситизации», механизм которой связан не с увеличением содержания сАМР, а с последующими реакциями каскада. Б.
Влияние ПТГ на костя. ПТГ проявляет множественные эффекты на костную ткань, влияя, повидимому, на разные типы ее клеток. Суммарный эффект ПТГ деструкция кости„сопровождающаяся высвобождением кальция, фосфора и элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена. Клетками, ответственными за этот процесс, могут быть остеокласты, относительно которых доказано, что они разрушают кость при хронической стимуляции посредством ПТГ, либо остеоциты, которые тоже способны резорбировать кость.
Возможно, ПТГ стимулирует дифференцировку клеток-предшественников и их превращение в клетки, резорбируюшие кость. В низких концентрациях, вероятно соответствующих физиологическим, ПТГ оказывает анаболический эффект и ответствен за перестройку кости. При воздействии этих концентраций гормона наблюдается увеличение числа остеобластов, возрастание активности щелочной фосфатазы, свидетельствуюшее о формировании новой костной ткани, и повышенное включение радиоактивной серы (в виде сульфата) в хрящ. В действии ПТГ на кость пермиссивную роль может играть кальцитриол. Внутриклеточным посредником ПТГ служит, видимо, Са".
Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации Са" в пернцеллюлярном пространстве и возрастании его внутри клетки. Увеличение внутриклеточного кальция стимулирует синтез РНК в клетках кости и высвобождение ферментов, участвующих в резорбции кости. Эти процессы, по-видимому, опосредованы присоединением кальция к кальмодулину. В отсутствие внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему повышает концентрацию сАМР, но уже не стимулирует резорбцию кости. Таким образом, важным условием для проявления стимулирующего действия ПТГ на резорбцию кости может быть парадоксальное увеличение входа ионизированного кальция в резорбирующие кость клетки.
В. Влияние ПТГ на почки. ПТГ оказывает на почки целый ряд эффектов. а именно он влияет на транспорт некоторых ионов и регулирует синтез кальцитриола. В нормальных условиях свыше 90;4 Са-"'. содержащегося в клубочковом фильтрате„подвергается ресорбции (реабсорбции), но ПТГ увеличивает эту величину до 98'Ъ и более. Ресорбция фосфата в норме составляет 75 — 90;4 в зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов натрия, калия и бикарбоната.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
