Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 63
Текст из файла (страница 63)
Радиоактивный иод благодаря способности накапливаться в щитовидной железе широко используется в диагностике и лечении ее заболеваний. Однако применение этого изотопа сопряжено с определенной опасностью„поскольку его избыток (так же, как и радиоактивные но ~ ~ сн сн — соон 1 (Чнв 3- Моноиодтирозин (МИТ) 1 НО ~ СН СН вЂ” СООН 1 1 (ЧН1 3,5-Дииодтирозин (ДИТ) 1 НО 0 СН,СН вЂ” СООН 1 (чн 3,5,3',5'-Тетраиодтиронин (тироксин, Т4) 1 1 НО / ~' О ~ ~ СН СН вЂ” СООН 1 1 3,5.3'-Трииодтиронин (Т3) 1 1 но ~ ~ ~' ~ сн сн соон 1 1 (Чне 3,3',5'-Трииодтиронин (реверсивный Т3, рТ31 Рве.
46Л. Структура гормонов щитовидной железы н род- ственных соединений. Гормоиы щитоыидной железы 187 БИОСИНТЕЗ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ Отличительная особенность тиреоидных гормонов состоит в том, что для их биологической активности требуется микроэлемент иод. Почти во всех частях света иод является следовым компонентом почвы и поэтому в малых количествах присутствует в пище. Его превращение в форму, способную включаться в органические соединения, осуществляется с помощью сложного механизма. Известно, что щитовидная железа синтезирует тиронин, причем образование этого вещества происходит в составе тиреоглобулина.
Указанные процессы будут обсуждаться по отдельности, хотя в организме они протекают одновременно. 1. МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОГЛОБУЛИНА Бносннтез Тнреоглобулнп служит предшественником тироксина (Т,) и трииодтиронина (Т,). Это большой иодированный гликозилированный белок с мол. массой 660000. Углеводы составляют 8 — 10%> массы тиреоглобулина, иодид — в зависимости от содержания иода в пище — 0,2 — 1'Ъ. Тиреоглобулин состоит из двух субъединиц. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт иодирования. Около 70'Ъ иодида в тиреоглобулине присутствует в составе неактивных предшественников — мононодтнрознна (МИТ) и дннодтнрознна (ДИТ), 30%> — в нодтнропнльных остатках, Т, и Т,. Если иод поступает в достаточном количестве, отношение Т„/Т, составляет примерно 7:1. При недостаточности иода оно снижается, так же как отношение ДИТ/МИТ.
Смысл синтеза молекулы из 5000 аминокислот для образования нескольких молекул модифицированной диаминокислоты заключается, по-видимому, в том, что для конденсации тирозильных остатков или органификации иодида необходима конформация именно этой большой структуры. Тиреоглобулин синтезируется в базальной части клетки, перемещается к просвету и хранится во внеклеточном коллонде; затем он вновь поступает в клетку и движется в направлении от апикальной к базальной ее части, гидролизуясь при этом с образованием активных гормонов Т, и Т,. Аминокислоты для синтеза тиреоглобулина, в том числе и тирозин, попадают в клетку через базальную мембрану и включаются в образующиеся субъедииицы тиреоглобулина при участии полирибосом, прикрепленных к эндоплазматическому ретикулуму. Включение углеводного компонента начинается в цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума и продолжается в комплексе Гольджи. Каждая молекула содержит более 20 угле- водных цепей, которые могут быть короткими или длинными, простыми или разветвленными.
«Упаковка», включая полимеризацию, далее идет в пузырьках Гольджи, мигрирующих к апикальной мембране клетки. Секреция тиреоглобулина в просвет фолликула происходит путем экзоцитоза. Все опи- санные процессы усиливаются тиреотропином: этот гормон (или сАМР) стимулирует и транскрипцию тиреоглобулинового гена. Гидролиз Тиреоглобулин представляет собой форму хранения Т„и Т, в коллоиде и при нормальной функции щитовидной железы обеспечивает поступление этих гормонов в кровь на протяжении нескольких недель. После стимуляции щитовидной железы тиреотропином (или сАМР) уже за несколько минут заметно увеличивается число микроворсинок на апикальной мембране. В ходе зависимого от микротрубочек процесса происходит захват тиреоглобулипа, а последующий пиноцитоз обеспечивает его перенос обратно в фолликулярную клетку. Фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголнзосом, в которых различные кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин на аминокислоты, включая иодтиронины.
Т„и Тз высвобождаются в кровь из базальной части клетки, вероятно, путем облегченной диффузии. Отношение Т4/Тз в крови ниже, чем в тиреоглобулине, откуда следует, что в щитовидной железе должно иметь место избирательное деиодирование Т,, Ежедневная секреция гормонального иода щитовидной железой составляет 50 мкг. С учетом среднего захвата иодида (25 — 30;4 потребленного иодида) дневная потребность в нем колеблется от 150 до 200 мкг. Как упоминалось выше, большая часть иодида в тиреоглобулине не входит в состав иодтиронинов: около 70'4 его приходится на неактивные соединения МИТ и ДИТ.
Эти аминокислоты высвобождаются при гидролизе тиреоглобулина, а иодид отщепляется от них присутствующей в системе ХА13 РН-зависимой деноднназой„которая обнаруживается также в почках н печени. Иодид, выделяющийся из МИТ и ДИТ, образует внутри щитовидной железы существенный пул, отличный от 1-, поступающего из крови. В равновесных условиях количество иодида„ которое входит в щитовидную железу„ соответствует количеству, покидающему железу.
Если 1/3 иодида тиреоглобулина выходит из железы (в виде Т, и Т,), то, следовательно, 2/3 доступного для процессов биосинтеза иодида образуются в ней благодаря деиодированию МИТ и ДИТ. 2. МЕТАБОЛИЗМ ИОДИДА Метаболизм иодида включает ряд отдельных этапов, представленных на рис. 46.2. Концентрирование иоднда (1 ) Щитовидная железа наряду с некоторыми другими эпителиальными тканями, такими, как молочная железа, плацента, слюнные железы и желудок, обладает способностью концентрировать 1 против высокого электрохимического градиента.
Это требующий энергии процесс, связанный с зависимым от АТРазы Ха /К'-насосом. Активность 1-наеоса щн- 188 Г.аюа 4б Фолликтляийое вдветввнетвв тз т4 Рис. 46.2. Схема метаболизма нодида в тиреоидном фолликуле. Показана фолликулярная клетка, контактирующая с просветом фолликула (верхняя часть рисунка, выделенная точками) и с внеклеточным пространством (нижняя часть рисунка). Иодид поступает в щитовидную железу благодаря действию насоса и путем пассивной диффузии.
Синтез тиреондных гормонов протекает в фолликулярном пространстве через ряд реакций, многие из которых опосредуются пероксидазой. Гормоны высвобождаются из тиреоглобулина путем гидролиза. Тà — тиреоглобулин; МИТ вЂ” -моноиодтирозин; ДИТ-- дииодтирозин; Т, — трииодтиронин; Т, — тетраиодтиронин. Звездочки обозначают стадии или процессы. катализируемые ферментами, врожденная недостаточность которых вызывает зоб и часто приводит к гипотиреозу.
товидной железы можно оценить отдельно путем ингибирования органификации 1- соединениями класса тиомочевины (рис. 46.3). Отношение количества иодида в щитовидной железе к иодиду сыворотки (отношение ЩЖ/С) отражает активность этого насо- са (или концентрирующего механизма).
Она регулируется в первую очередь тиреотропином (ТТГ), и отношение ЩЖ/С колеблется от 500 у животных, длительно получавших тиреотропин, до 5 и меньше у гипофизэктомированных животных. У людей, потре- Гормоны щи»|папаней .»геэеаы н ! и — сн Н О ! Ф и — с / В=С Сн /у и — с — с,н, ! н Пропиптиоурапип н ! Ф и — с В=С СН /у и — сн ! н ин, ! С=В ! Ина в=с и — сн ! сн. Метимазоп Тиоурапип Тиомочеаина Рис. 46З.
Антитиреоидные препараты группы тиомочеаины. Иодирование тирозина Окисление $ бляющих с пищей нормальные количества иода, эта величина составляет примерно 25. Очень малые количества иодида поступают в щитовидную железу также путем диффузии.
Внутрикле~очный 1-, не включившийся в МИТ или ДИТ (обычно менее 10%), с помощью этого механизма может и покидать железу. Транспортньш механизм ингибируется двумя классами молекул. Первая группа состоит из анионов с таким же специфическим парциальным объемом, как у 1, и включает перхлорат (С!О,), перренат (КеО „) и пертехнетат (ТсО,). Эти анионы конкурируют с иодндом за переносчик концентрируются щитовидной железой. Радиоизотоп ТсО „часто применяют для изучения транспорта иодида у человека. В качестве примера молекул второй группы можно привести линейный анион тиоцианата ~БС1Ч ), который конкурентно тормозит транспорт 1-, но не концентрируется железой.
Ингибиторы транспорта 1 ' позволяют оценить быструю диффузию обменивающегося! из щитовидной железы и применяются для диагностики нарушений его органификации. После разового введения блокирующей дозы ингибитора транспорта количество аккумулированного 1 (обычно измеряемого с использованием "'1), покидающего железу, обнаруживает прямую зависимость от величины несвязанной или неорганифицированной 1неорганической) фракции. У лиц с неполной органификацией в ответ на введение С1О, «высвобождается» больше " '1„чем у здоровых людей.
Щитовидная железа †единственн ткань, способная окислять 1 до состояния с более высокой валентностью, что необходимо для органификации 1 и биосинтеза тиреоидных гормонов. В этом процессе, протекающем на люминальной поверхности фолликулярной клетки, участвует содержащая гем пероксидаза. Тиреопероксидаза представляет собой тетрамерный белок с мол. массой 60000, требующий перекись водорода в качестве окисляющего агента. Н,О, образуется 1ЧАОРН-зависимым ферментом, сходным с цитохром-с-редуктазой. Ряд соединений тор- мозит окисление 1 и, следовательно, его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди ннх наибольшее значение для клиники имеют соединения группы тиомочевины; некоторые из них представлены на рис.
4б.З. Эти соединения применяют в качестве антитиреоидных препаратов в силу их способности подавлять на данном этапе биосинтез гормонов шито- видной железы. Окисленный иодид реагирует с тирозильными остатками тиреоглобулина, причем и в этой реакции, вероятно, принимает участие тиреопероксидаза, В первую очередь нодированню подвергается третье положение ароматического кольца. а затем — пятое с образованием соответственно МИТ и ДИТ. Указанная реакция.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
