Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 59
Текст из файла (страница 59)
Эта группа гормонов присутствует у всех млекопитающих, гормоны со сходным действием найдены и у более низких форм, а молекулы с активностью ТТГ и ХГ человека (ХГЧ) обнаружены у бактерий. Перечисленные соединения, подобно другим пептидным и белковым гормонам, взаимодействуют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу; таким образом, они используют сАМР в качестве внутриклеточного медиатора.
Каждый из рассматриваемых гормонов состоит из двух субъединиц, а и р, соединенных нековалентной связью. а-Субъединицьг всех гормонов идентичны в пределах вида, кроме того, имеет место значительная межвидовая их гомология. Специфическая биологическая активность определяется р- Глава 45 субъединицей, которая также обладает высокой консервативностью в составе разных ~ормонов, но все же значительно меньшей, чем а-субъединица.
Сама по себе (3-субъединица неактивна, и рецепгорное распознавание включает взаимодействие с определенными участками обеих субьединиц. Межмолекулярные и межвидовые молекулярные гибриды полностью сохраняют активность; например, гибрид ТТГ.— ЛГр обладает активностью ЛГ, а гибрид ТТГ, человека — ТТГ мыши — активностью мышиного ТТГ. Таким образом, видовые различия а- и Р-субъединиц не отражаются на их способности к ассоциации и на биологической функции домена ~3- субъединицы. Каждая субъединица синтезируется при участии своей мРНК, производной отдельного гена. Можно полагать, что все гормоны данной группы образовались на основе обшего гена- предшественника, давшего две молекулы, а и ~3, последняя из которых обеспечила в дальнейшем возникновение различных гормонов.
О структуре этих соединений известно довольно много. Например, известно, что С-концевой пентапептид а-субъединицы важен для рецеп торного связывания, но не для ассоциации с ~3-субъединицей. Отличительной особенностью гормонов гликопротеиновой группы является гликозилирование их молекул. В каждом гликопротеиновом гормоне асубъединица содержит два, а ~3-субьединица — один или два связанных с аспарагином сложных олигосахарида. Возможно, что гликозилирование необходимо для взаимодействия а- и (3-субъединиц. В составе а-субъединицы присутствует 5„а ~3-субъединицы — 6 Я вЂ” Я-связей.
В гипофизе и плаценте найдены свободные асубъединицы. Установлено, что трансляция а- и (3- субъединиц осуществляется разными мРНК, и это подтверждает концепцию о раздельной регуляции их синтеза и о лимитирующей роли ~3-субъединицы в образовании целого гормона. Все молекулы синтезируются как препрогормоны и подвергаются в клетке посттрансляционному процессингу с образованием гликозилированных белков.
Гопадотропипы (ФСГ, ЛГ, ХГ) Эти гормоны обеспечивают гаметогенез и стероидогенез в половых железах. Все они являются гликопротеинами с мол. массой около 25000. А. Фолликулоетимулирующий гормон (ФСГ, фоллптропин). ФСГ связывается со специфическими рецепторами на плазматических мембранах клеток- мишеней: фолликулярных клетои яичников и клеток Сертоли в семенниках. При этом имеет место активация аденилатциклазы и повышенное образование сАМР. ФСГ стимулирует рост фолликулов, подготавливает их к индуцируюшему овуляцию действию ЛГ и усиливает вызываемую ЛГ секрецию эстроге- нов. У самцов он связывается с клетками Сертоли, индуцируя в них синтез аидроген-евязывающего белка, который, по-видимому, участвует в транспорте тестостерона к семявыносящим канальцам и эпидидимису (придатку яичка); благодаря этому механизму достигается высокая локальная концентрация тестостерона„требующаяся для сперматогенеза. ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и семенников и играет важную роль в инициации сперматогенеза.
В отсутствие ФСГ семенники атрофируются и образования спермы не происходит. Гормон также усиливает синтез зстрадиола в изолированных клетках Сертоли. Роль этого процесса в физиологии мужского организма неясна. Концентрация ФСГ в плазме низка у детей и возрастает в ходе полового созревания.
Появление пульсирующей секреции ФСГ и ЛГ„ в особенности во время сна, свидетельствует о вступлении организма в период полового созревания. Содержание ФСГ у самок изменяется циклически, причем пик во время овуляции или совсем незадолго до нее в 10 раз превышает базальный уровень. Б. Лютеииизпрующпй гормон (ЛГ, лютвоппн). ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига. Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет сАМР. Этот нуклеотид имитирует действие ЛГ, которое заключается в усилении превращения ацетата в сквален (предшественник в синтезе холестерола) и в повышении образования 2а-гидроксихолестерола из холестерола, представляющего собой необходимый этап биосинтеза прогестерона и тестостерона.
Отмечается тесное сопряжение между связыванием ЛГ и продукцией сАМР, однако стероидогенез происходит и при очень небольшом увеличении концентрации сАМР. Следовательно, в этой реакции участвуют резервные рецепторы (см. рис. 43.3). Длительное воздействие ЛГ приводит кдесенситизации, обусловленной, вероятно, понижающей регуляцией рецепторов ЛГ. Зависимый от эстрадиола пик секреции ЛГ в середине цикла индуцирует овуляцию у женщин, при этом ЛГ требуется для поддержания желтого тела, представляющего собой трансформированный фолликул, который наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать прогесгерон.
После оплодотворения и имплантации яйцеклетки функция ЛГ переходит к гормону плаценты хорионическому гонадотропину (ХГ). В течение первых 6 — 8 нед беременность поддерживается желтым телом, затем сама плацента начинает вырабатывать прогестерон в количестве, достаточном для продолжения беременности, но продукция ХГ при этом продолжается.
У самцов ЛГ повышает образование тестостерона, который совместно с ФСГ стимулирует сперматогенез. Системные эффекты гормона включают развитие вторичных половых признаков, развитие Гормоны гипо4иза и гипоталамуса 179 и поддержание акцессорных половых органов, в том числе простаты, семявыносящих протоков и семенных пузырьков. В интерстициальных клетках негерминативных тканей яичника ЛГ может индуцировать образование ряда андрогенов и их предшественников, в частности андростендиона, дегидроэпиандростерона и тестостерона. У больных с поликистозом»ичииков (синдром Штейна — Левенталя) отмечается повышенный уровень ЛГ, увеличенная продукция андрогенов, снижение фертильности, увеличение массы тела и усиленный рост волос на теле и лице.
Предполагают, что этот синдром обусловливается гиперактивностью яичниковой струмы. В. Хориоиический гоиадотропип человека (ХГЧ). ХГЧ представляет собой гликопротеин, синтезируемый клетк»ми сиицитиотрофобласта плаценты. Он имеет структуру ар-димера, характерную для данной группы гормонов, и наиболее близок к ЛГ.
Содержание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре после имплантации (см. выше), и поэтому его определение лежит в основе многих методов диагностики беременности. Г. Регул»ци» секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ регулируется стероидными половыми гормонами по классической петле отрицательной обратной связи. Длительное введение половых гормонов подавляет секрецию ЛГ и ФСГ. Кастрация или физиологическая атрофия яичников в период менопаузы сопровождаются гиперсекрецией обоих гонадотропинов.
Регуляция нх секреции может осуществляться и по механизму положительной обратной связи: эстрадиол (у некоторых видов--прогестерон или 20а-гидро ксипрогестерон) вызывает или «разрешает» овуляторный подъем высвобождения ЛГ. Секреция ЛГ и ФСГ носит эпизодический характер, что особенно наглядно проявляется во время пубертатного периода. Среднее содержание обоих гормонов в плазме сильно варьирует, демонстрируя пики в середине менструального цикла.
Высвобождение ЛГ и ФСГ регулируется одним и тем же гипоталамическим фактором, называемым гонадотропии-рилизипг-гормоиом (ГиРГ, гоп»дол»берии). Он представляет собой декапептид, Х-концевая аминокислота которого, пироглутамат, является циклизированным производным глута мата (табл. 45.2). Высвобождение гонадолиберина тормозится гормонами органов-мишеней тестостероном и эстрадиолом а также эндорфином. Гонадолиберин оказывает прямое действие на переднюю долю гипофиза, стимулируя секрецию гон адотро пино в с помощью кальций-фосфолипид-зависимого механизма.
Хотя для ФСГ и ЛГ не найдено отдельных рилизинг-факторов, концентрация обоих гонадотропинов в плазме не всегда изменяется параллельно. У мужчин с нарушением сперматогенеза на стадиях, следующих за образованием вторичных спермато- цитов, отмечается повышенный уровень ФСГ. Эти и другие данные позволили предположить существование тестикулярного фактора, который подавляет высвобождение ФСГ (он назван ингибином). В настоящее время ингибин очищен и его физиологическая роль доказана. Различные аналоги гонадолиберина испытывают на их способность стимулировать фертильность или, наоборот, оказывать контрацептивный эффект. Тяреотропный гормон (ТТГ, тиреотропци) А.
Структура и механизм действп». Тиреотропный гормон представляет собой гликопротеин с ардимерной структурой и мол. массой около 30000. Подобно другим гормонам данной группы, он связывается с рецепторами плазматнческих мембран и активирует аденилатциклазу. Последующее увеличение уровня сАМР обусловливает действие ТТГ на биосинтез тиреоидных гормонов. Менее ясна связь сАМР с трофическими воздействиями ТТГ на щитовидную железу.
Тиреотропин оказывает существенное влияние на функцию щитовидной железы. Эффекты, вызываемые им (их время исчисляется минутами), включают стимуляцию всех стадий биосинтеза трииодтиронина (Т,) и тироксина (Т,), в том числе концентрирование и органификацию иодида, конденсацию иодтиронинов и гцдролиз тиреоглобулина.
Наряду с этим ТТГ вызывает в щитовидной железе и хронические эффекты, для проявления которых требуется несколько дней. К ним относятся повышение синтеза белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот, увеличение размеров и количества тиреоидных клеток. Долговременные метаболические эффекты ТТГ обусловливаются образованием и действием тиреоидных гормонов. Б. Регуляция секреции ТТГ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
