Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Высвобождение ТТГ регулируется системой отрицательной обратной связи, которая включает гормоны железы-мишени (трииодтиронин и тироксин)„а также гипоталамическим тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ). Схема регуляции детально представлена на рис. 46.4. ТРГ (тиролиберин) — нейтральный трипептид, состоящий из пироглутамииовой кислоты, гистидина и пролинамида (табл. 45.2). Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование гистидинового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ.
Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень сАМР уже на первой минуте, однако его действие, по-видимому, теснее связано с Са'+- фосфолипид-зависимым механизмом, как это имеет место и в случае ГнРГ (гонадолиберина). Продолжительное воздействие ТРГ на клетки также приводит к их десенситизации. Тиролиберин, подобно соматостатину„присутствует во многих тканях вне гипоталамуса, где он )80 Глава 45 может служить нейромедиатором.
Этот гормон применяют при гипотиреозе для разграничения гипофизарной или гипоталамической природы заболевания: в последнем случае больные реагируют на экзогенный тиролиберин повышением секреции тиреотропина, тогда как при гипотиреозе гипофизарного происхождения такая реакция отсутствует. В связи с быстрым исчезновением из плазмы (1ь,-4 мин) тиролиберин (ТРГ) не используется для дьлительной терапии. 3. СЕМЕЙСТВО ПЕПТИДОВ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИНА (ПОМК) Это семейство состоит из пептидов, действующих либо как гормоны (адренокортикотропин, липотропин„меланоцит-стимулирующий гормон), либо как нейромедиаторы или нейромодуляторы. Проопиомеланокортин (ПОМК) синтезируется в виде молекулы предшественника, состоящей примерно из 285 аминокислотных остатков, и подвергается различному процессингу в разных отделах гипофиза.
Распределение, процессииг и функции продуктов гена ПОМК Ген ПОМК экспрессируется в передней и промежуточной долях гипофиза. Наиболее консервативные последовательности, сохраняющиеся у разных видов, локализуются в Х-концевом фрагменте, кодирующем АКТГ и )3-эндорфин. ПОМК или родственные ему продукты присутствуют во многих других тканях позвоночных, включая мозг, плаценту, желудочно-кишечный тракт, половой тракт, легкие и лимфоциты. Это обусловливается главным образом экспрессией гена ПОМК в указанных тканях. а не поглощением продуктов гена из плазмы; однако такой механизм можно считать доказанным только для мозга, плаценты и семенников. Родственные пентиды найдены также у многих видов беспозвоночных.
Процессинг белка ПОМК в передней и промежуточной долях гипофиза протекает по-разному. У взрослых людей промежуточная доля рудиментарна, но она активна у плодов человека, женшин в поздние сроки беременности, а также у многих видов животных. Процессинг белка ПОМК в периферических тканях (кишечник, плацента„мужской половой тракт) сходен с таковым в промежуточной доле гипофиза, Существуют три основные группы пептидов семейства ПОМК: 1) АКТГ, из которого могут образовываться мел аноцит-стимулирующий гормон (а-МСГ) и кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли; 2) р-липотропин ()3-ЛПГ), служащий предшественником п-липотропина, )3-МСГ и )3-эндорфина и, следовательно, а- и у-эндорфинов; 3) большой 1Ч-концевой пептид, из которого обра- Актг (1-29) ()-ЛПГ (42-1З4) ()-Эндоофин (104 — 134) -мсг кппдг (1-13) (18-39) т-лпг (42 — 101) ().мсг ~-Энлоофин (84 г01) (104-118! а- Эндорфин (104 — 117) Рис.
45.7. Продукты расщепления проопиомеланокортина (ПОМ К). МСà — меланопнт-стимулиру(ощий гормон: КПИДГ --- кортикотропиноподобный пептид промежугочной доли гипофиза; ЛПГ---липотропин. зуется 7-МСГ. Разнообразие этих продуктов обусловлено наличием множественных кластеров двух- основных аминокислот, которые представляют собой потенциальные участки расщепления для трипсиноподобных ферментов. Каждому из упомянутых пептидов предшествуют остатки 1.уа-Аг8, Агд-1 уз, Ага-Агй или 1.у8-1.уа.
Сегмент прогормона отщепляется и подвергается посттрансляционной модификации путем гликозилирования, ацетилирования и фосфорилирования. Следующее расщепление продуктов ПОМК в передней и промежуточной доле гипофиза происходит на участке между АКТГ и )3-ЛПГ, что приводит к отделению Х-концевого пептида, включающего АКТГ, от )3-ЛПГ (рис. 45.7). АКТГ, и затем отделяется от Х-концевого пептида, дальнейших расщеплений в передней доле гипофиза практически не происходит. В промежуточной доле АКТГ, „ расщепляется на а-МСГ (остатки 1 — 13) и кортикотропиноподобный пептид (18 — 39); р-липотропин (42 — 134) превращается в 7-липотропин (42 — 101) и Р-эндорфин (104 — 134); Р-МСГ (84--.101) образуется из у-липотропина.
Перечисленные пептиды претерпевают множество дополнительных модификаций. Большая часть Х- концевого пептида и АКТГ, „находится в передней доле гипофиза в гликозилированном состоянии. а- МСГ обнаруживается преимущественно в Х-ацетилированной и амидированной с С-конца форме; деацетилированный а-МСГ намного менее активен. р-Эндорфин в промежуточной доле быстро ацетилируется; ацетилированный )3-эндорфин в противоположность а-МСГ обладает в 1000 раз меньшей активностью, чем немодифицированная форма. Таким образом, )3-эндорфин может находиться в гипофизе в неактивном состоянии. В гипоталамусе молекулы этого пептида не ацетилированы и, по-видимому, присутствуют в активной форме.
р-Эндорфин подвергается также укорочению с С-конца с образованием Х- и 7-эндорфинов (рис. 45.7). Таковы три главных эндорфина в промежуточной доле гипофиза грызунов. Большой И-концевой фрагмент, вероятно, Гормоны гипофиза и гипоталамуса 181 тоже подвергается множественному расщеплению, но о его судьбе известно меньше, хотя в гипофизах крысы н крупного рогатого скота найден Т-МСГ. Изложенные сведения о структуре пептидов получены главным образом при исследованиях гипофиза грызунов, но общая схема превращений, по-видимому, верна и для других видов. Функции большинства пептидов семейства ПОМК точно не установлены. Постулированные для них эффекты перечислены в табл. 45.4. Регуляция синтеза ПОМК ПОМК синтезируются приблизительно 5'4 клеток передней доли гипофиза и всеми клетками промежуточной доли.
Регуляция синтеза и секреции ПОМК в этих отделах гипофиза сильно различаются. А. Передняя доля. Кортикотропин-рилизинггормон (КРГ, кортиколиберин) является основным фактором, регулирующим высвобождение ПОМК из передней доли гипофиза. Он действует через сАМР-опосредованную систему, требующую присутствия Са". Стимулирующий эффект кортиколиберина на секрецию ПОМК непосредственно предотвращается глюкокортикоидными гормонами. Глюкокортикоиды могут также оказывать влияние на гипоталамус, ингибируя образование кортиколиберина, его секрецию или оба этих процесса.
Адреналэктомия (которая уменьшает количество глюкокортикоидов и повышает уровень КРГ) сопровождается 20-кратным увеличением транскрипции гена ПОМК. Одновременное введение глюкокортикоидов может, однако, уменьшить этот прирост, причем тормозящее действие глюк окортикоидов, повидимому, осуществляется через специфические рецепторы.
Ингибирование секреции АКТГ глюкокортикоидами происходит быстрее, чем воздействие на транскрипцию гена ПОМК, поэтому можно предположить„что эти эффекты опосредуются независимыми механизмами. Минорные эффекты на секрецию ПОМК (АКТГ) передней долей включают прямую стимуляцию процесса вазопрессином и иадренергическими агентамн, непрямую стимуляцию (через центральную нервную систему) серотонином и ацетилхолином и торможение Т-аминомасляной кислотой (ГАМК). Дофамин на секрецию ПОМК не влияет. Б. Промежуточная доля.
Эта доля гипофиза бедна кровеносными сосудами; гипоталамо-гипофизарная портальная система ее не достигает, и поэтому на нее не влияет кортиколиберин. В промежуточной доле нет рецепторов глюкокортикоидов, что исключает участие этих гормонов в регуляции продукции ПОМК. Промежуточная доля гипофиза обильно иннервирована дофаминергическ ими волокнами и, кроме того, содержит серотонинергические и катехо- Таблица 45.4. Функции пептидов ПОМК Пептил Фуикпия Стимуляция роста надпочечников и продукции стероидов " Влияние н» распределение меланина у амфибий "; влияние на обучение и половое поведение; влияние на рост и функцию клеток Сертоли семенников Стимуляция липолиэа и мобилизации жирных кислот Обезболивание "; влияние на поведение (питание, эмопни, обучение); регуляция температуры тела и кровяного давления; стимуляция сокрашений мышц полового тракта Усиление действия АКТГ на стероилоге- неэ АКТГ а-МСГ Р-ЛП Г 11-Эндорфин 1Ч-Концевой фрагмент " Уетаиоклеииые фуикпии.
ламинергические нервные окончания. Агонисты дофамина (эргокриптин) снижают, а антагонисты (галоперидол) повышают количество мРНК ПОМК и секрецию пептидов ПОМК. Время и степень этих изменений предполагают наличие сопряжения между образованием и секрецией пептидов. Указанные вещества не влияют на переднюю долю гипофиза. Высвобождение ПОМК в промежуточной доле стимулируется серотонином и 13-адренергическими агентами. В. Другие ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
