Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 64
Текст из файла (страница 64)
иногда называемая оргаиификацией, протекает в люминальном тиреоглобулине в течение секунд. После иодирования иод уже не может быстро покинуть железу. Иодированню может подвергаться свободный тирозин, но он не включается в белки из-за отсутствия тРНК, распознающей иодированный тирозин. Конденсации иодтирозинов Конденсация двух молекул ДИТ с образованием Т, или МИТ и ДИТ с образованием Т, происходит в составе молекулы тиреоглобулина, хотя нельзя полностью исключить и возможность конденсации свободных МИТ и ДИТ со связанным ДИТ. Специальный конденсирующий фермент, осуществляющий это взаимодействие, не найден, и, поскольку процесс имеет окислительный характер, считают, что и он катализируется тиреопероксидазой.
которая стимулирует образование свободных радикалов иодтнрозина. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что реакция конденсации подавляется теми же агентами, которые ингибируют окисление 1 . Образовавшиеся ~ормоны остаются в составе тиреоглобулина до начала его деградации, о которой говорилось выше. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится 1; последний эффект иногда используют, применяя К1 для лечения гипертиреоза.
алади 4б ТРАНСПОРТ И МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Таблица 46Л. Сравнение содержания Т„и Т, в плазме Свободный гормон Период полужизни в крови Общее содержание гормона (мкг%) ь„(дни) в%отоб- внг% щего со- держания в молях Т, 8 0,03 2,24 3,0 10 " 6,5 Тз О!5 О 3 0»4 0.6'!О 1 5 От половины до двух третей Т, и Т, присутствуют в организме вне щитовидной железы, причем большая часть нх находится в крови в связанной форме в комплексе с двумя белками: тироксннсвязываннцим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязываюшнм преальбумином (ТСПА).
В количественном отношении большее значение имеет ТСГ, который представляет собой гликопротеин с мол. массой 50000. Он связывает Т, н Т, со сродством, в 100 раз превышающим сродство ТСПА, и емкостью, равной 20 мкг/100 мл плазмы. Прн нормальных условиях ТСГ связывает (нековалентно) почти весь Т, и весь Т„содержащиеся в плазме (табл. 46.1). Биологическая активность гормонов обусловливается небольшой несвязанной (свободной) фракцией. Несмотря на значительные различия в общем количестве гормонов, свободная фракция Т, близка к таковой Т4, однако время полужизни Т, в плазме в 4 — 5 раз больше, чем Т,.
ТСГ также выступает в качестве объекта регуляции, и это важное обстоятельство надо учитывать при диагностическом тестировании функции щитовидной железы, поскольку большинство методов определения Т, или Т, позволяет измерять общее количество гормонов в плазме, а не их свободную фракцию. ТСГ образуется в печени, и его синтез повышается зстрогенами (беременность и противозачаточные пилюли). Снижение продукции ТСГ имеет место при терапевтическом введении андрогенов или глюкокортнкоидов и при некоторых болезнях печени. Известны также примеры наследственного увеличения илн уменьшения уровня ТСГ. Во всех этих случаях регистрируются сдвиги общего содержания Т, и Т„тогда как величина их свободной фракции не меняется. Феннз оин и салицилаты конкурируют с Т, и Т, за связывание с ТСГ„что приводит к снижению общего уровня гормонов без изменения количества их свободных форм, и это обстоятельство должно учитываться при интерпретации результатов диагностических тестов.
Внетиреоидное деиоднрование приводит к превращению Т, в Т,. Преобладающей метаболически активной молекулярной формой гормона является, по-виднмому, Т„поскольку он связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т,. Около 80% циркулирующего Т, превращается на периферии в Т, нли реверсивный («обратный») Т„и этот процесс служит главным источником Т,. Реверсивный Т, представляет собой очень слабый агонист гормона, который образуется в относительно больших количествах при хронических болезнях, при углеводном голодании и у плодов.
Пропилтиоурацил и пропранолол ингибируют превращение Т, в Т,. Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают полное деиодирование илн инактивацию посредством дезаминнрования или декарбоксилнрования. Образование конъюгатов в печени (глюкуронидация и сульфирование) приводит к формированию более гидрофильных молекул, которые выделяются в желчь, вновь всасываются в кишечнике, деиодируются в почках и выделяются с мочой.
РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И ВЫСВОБОМхДЕНИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОИ ЖЕЛЕЗЫ Главные компоненты, составляющие петлю отрицательной обратной связи,— это Т„Т„тиреотропин и тиролиберин (рис. 46.4). Т, и Т, тормозят свой собственный синтез по механизму обратной связи. Медиатором этого процесса может служить Т„поскольку Т4 превращается в гипофизе в Т,. На этом уровне обратная связь ингибирует высвобождение тиреотропина. Т, (или, возможно, Т,) может подавлять высвобождение и образование тиролиберина гипоталамусом. Стимулом для повышенной секреции тиролиберина и тнреотропина служит снижение содержания тиреоидных гормонов в крови. Однако даже при полной блокаде бносинтеза тиреоидных гормонов (например, при лечении антитиреондными средствами) не происходит немедленного усиления высвобождения тиролиберина и тнреотропина. Щитовидная железа содержит запас ранее образованного гормона, обеспечивающий его «поставку» в течение нескольких недель; имеются также внетиреоидные резервы гормона (в печени и в связанной с ТСГ форме), которые расходуются в первую очередь.
Кроме того, прн угрозе снижения биосинтеза гормона в связи с недостаточностью иода дополнительную компенсаторную роль выполняет ауторегуляторный механизм щитовидной железы. Существует интересное взаимодействие петель отрицательной обратной связи для щитовидной железы и гормона роста, обусловливающее регуляторные механизмы, представленные на рис. 46.4. Т, и Т, усиливают высвобождение соматостатина из гипоталамуса, а этот пептид ингнбирует секрецию тиреотропина гипофизом. Соматостатин участвует н в другом механизме: его уровень возрастает в ответ на повышение содержания в плазме инсулиноподоб- Гормоны щин1овидной железы !9! Гииотааамтс Высокий ТЗ иаи Та и ай 1 низкий ТЗ / / / Гиоофиз ! ! ! й з М~тоаиаиаи иааааа Ряе.
4б.4. Регуляция биосинтеза гормонов щитовидной железы по механизму обратной связи. Сплошными линиями и знаками ® обозначены пути стимуляции, пунктирными линиями и знаками тсз — ннгибиторпые пути. ИФР— ивсулиноподобный фактор роста; СС вЂ” сома тоствтин; ТРà — тиреотропин-рилизинг-гормон (тиролибе- рин); ТТà — тиреотропный гормон. ного фактора роста (ИФР-1), которое в свою очередь стимулируется гормоном роста (см. гл.
45 и рис. 45.5), У малорослых детей, получающих гормон роста, иногда развивается гипотиреоз, по-видимому, вследствие увеличения концентрации ИФР-1, повышающего секрецию соматостатина, что в свою очередь сопровождается падением секреции тиреотропина. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ Гормоны щитовидной железы с высоким сродством связываются с ядерными рецепторами клеток- мишеней. Сродство Т, примерно в 10 раз превышает сродство Т,.
Вопрос о том, принадлежит ли вся гормональная активность щитовидной железы только Т„остается спорным; активностью, по-видимому, обладают оба гормона, и Т„и Т,. Сравнение различных гормональных аналогов выявляет высокую корреляцию между их сродством к рецепторам и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме„ которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора.
Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Описано связывание Т, с плазмытическими мембранами, роль этого феномена в транспорте гормона неясна. Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т, вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях. Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную а-глицеро-фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение О,.
Согласно гипотезе Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Ха+/К+-АТРазиого насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов. Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции (см. рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
