Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 61
Текст из файла (страница 61)
О регуляции продукции ПОМК в других тканях известно мало. На нее не влияют гипофизэктомия, адреналэктомил, кортиколи берии и глюкокортнкоиды. Хронический стресс (иммобилизация) повышает содержание АКТГ в плазме и снижает его в гипофизе, но в мозге количество ПОМК при этом не меняется. В то же время острый стресс приводит к уменьшению количества эндорфина в гипотала мусе. Высвобождение 1ээндорфина из гипоталамуса может стимулироваться эстрогенами. Действие и регуляция специфических пептидов А. Адренокортнкотро~ный гормон (АКТГ): 1.
Структура и механизм действия АКТГ представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 39 аминокислот (рис. 45,8) и регулирующий рост и функцию коры надпочечников. Для полного проявления биологической активности гормона необходимы 24 Х-концевые аминокислоты, которые тождественны у разных видов; 1б С-концевых аминокислот значительно варьируют. Г'юви 4.ч Синтетический аналог АКТГ,,„широко применяется для диагностики. АКТГ повышает синтез и секрецию стероидов надпочечников, усиливая превращение холестерола в прегненолон. Эта стадия включает образование С„-стероида из С„-стероида путем отшепления 6- углеродной боковой цепи.
Поскольку прегненолон служит предшественником всех стероидов надпочечников (см. рис. 48.3), длительная стимуляция АКТГ приводит к избыточному образованию глюкокор|икоидов, минералокортикоидов и дегидроэпиандростерона (предшественника андрогенов). Однако в физиологических условиях вклад АКТГ в образование стероидов двух последних классов минимален. АКТГ стимулирует рост коры надпочечников (трофический эффект), повышая синтез белка и РНК. Подобно другим пептидным гормонам, АКТГ связывается с рецепторами плазматических мембран. В течение нескольких секунд гормонрецепторного взаимодействия происходит значительное увеличение уровня внутриклеточного сАМР. Аналоги сАМР имитируют действие АКТГ, причем этот эффект осуществляется с участием кальция.
АКТГ активирует аденилатциклазу в жировых клетках, в результате происходит сАМР- опосредованная активация липазы и усиление липолиза. Кроме того, АКТГ стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, однако эти вненадпочечниковые эффекты невелики и требуют сверхфизиологических концентраций гормона. 2. Регул чиил Образование АКТГ из белка-предшественника ПОМК и регуляция синтеза н секреции последнего Рис. 45.8. Структура человеческого АКТГ. рассматривались выше. Основная регуляция осуществляется по петле отрицательной обратной связи, включающей глюкокортикоиды и кортиколиберин. Избыточные количества АКТГ и сами могут тормозить продукцию кортиколиберина по механизму «короткая петля». Важная роль в регуляции образования и секреции АКТГ принадлежит центральной нервной системе. В регуляции этого типа принимает участие ряд нейромедиаторов, в том числе норадреналин, серотонин и ацетилхолин.
Скорее всего именно нейромедиаторы опосредуют стрессорную реакцию со стороны АКТГ, который стимулирует продукцию глюкокортикоидов, необходимых для адаптации к таким воздействиям, как гипогликемия, хирургическая операция, физическая или эмоциональная травма, эффекты холода и пирогенов. 3. Патофизиология В результате избыточного образования АКТГ гипофизом или его эктопического образования опухолью развивается синдром Кушинга. Слабое МСГ- подобное действие АКТГ, а также секреция р- или а- МСГ приводят к повышенной пигментации кожи.
Возникающие метаболические нарушения обусловлены гиперпродукцией стероидов надпочечников, к ним относятся 1) отрицательный азотный, калиевый и фосфорный баланс; 2) задержка натрия, которая может привести к повышению артериального давления и отекам; 3) нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет; 4) повышение содержания жирных кислот в плазме; 5) уменьшение количества эозинофилов и лимфоцитов в крови при увеличении количества полиморфноядерных лейкоцитов. У больных с синдромом Кушинга может наблюдаться атрофия мышц и специфическое перераспределение жира с его отложением на туловище.
Отсутствие АКТГ, связанное с опухолью, инфекцией или инфарктом гипофиза, вызывает противоположные сдвиги. Б. 13-Липотропии (13-ЛПГ). Этот пептид состоит из 91 аминокислотного остатка С-конца ПОМК (рис. 45.7). р-ЛПГ содержит последовательности 13-МСГ, Т-липотропина, мет-энкефали на и 13-эндорфина. В гипофизе человека найдены 13-липотропин, 7- липотропин и ~3-эндорфин; 13-МСГ не обнаружен.
рЛипотропин характерен только для гипофиза, потому что в других тканях он быстро превращается в улипотропин и ~3-эндорфин. ~3-ЛПГ содержит 7- членную аминокислотную последовательность (13- ЛПГ4, „), идентичную фрагменту АКТГ „(рис. 45.9). ~3-Липотропин стимулирует липолиз и мобилизацию жирных кислот, но его физиологическая роль невелика. По-видимому, он имеет значение только как предшественник р-эндорфина. В. Эндорфины. ~3-Эндорфин представляет собой С-концевой участок 13-липотропина (31 аминокислотный остаток с С-конца) (рис. 45.7). Для образования а- и у-эндорфинов требуется отщепление от С- Гормоггы гипофиза .Туг-5ег-1у1еоб! и-Н1з-Рне-Агя-Тгр-61у-~уз-РгоАКТГ 2 — ~2 -Туг ~уз-1У1ег-61и-Н1з-Рье-Ага-Тгр-61у-Яег-Ргой-ЛПГ~а чв Рис.
45.9. Сравнение аминокнслотных последовательностей фрагментов молекул АКТГ и 13-липотропнна (13-ЛПГ). Подчеркнутые остатки указывают на различия между молекулами. Молекула АКТГ состоит из 39 аминокислот„13- липотропин включает 91 аминокислоту. конца 13-эндорфина соответственно 15 нли 14 аминокислот. Эти пептиды обнаруживаются в гипофизе, где они находятся в ацетилированной форме н, повидимому, неактивны.
В других местах (например, в нейронах центральной нервной системы) они присутствуют в немодифицированном виде и поэтому, вероятно, могут служить нейромедиаторами или нейромодуляторами. Эндорфины связываются с теми же рецепторами центральной нервной системы, что и морфиновые опиаты, и могут играть роль в эндогенной регуляции чувствительности к боли. Они обладают более высокой активностью (при расчете на молекулу — в 18 — 30 раз), чем морфин. Последовательность энкефалина содержится в ПОМК, но ей не предшествуют двухосновные аминокислоты, и она, по-вндимому, не отщепляется и не экспресс ируется.
Г. Мел аноцит-стимулируииций гормон (МСГ). МСГ стимулирует у некоторых видов меланогенез, вызывая дисперсию внутриклеточных меланиновых гранул, что приводит к потемнению кожи. Три различные молекулы МСГ (а, 13 и Т) содержатся в составе молекулы ПОМК, а две из них (а и 13) секретируются у некоторых видов животных. У людей активностью МСГ обладают компоненты больших по размеру молекул Т- нли ?3-липотропинов. а-МСГ содержит аминокислотную последовательность, идентичную участку АКТГ, „, но Х-концевой фрагмент молекулы находится в ацетилированной форме. а- МСГ, а также кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли гипофиза обычно обнаруживаются у животных с хорошо развитой промежуточной долей. У людей в постнатальном периоде этн пептиды не найдены. Лица с низким уровнем глюкокортикоидов (болезнь Аддисоиа) характеризуются усиленной пигментацией кожи, связанной с повышенной активностью МСГ в плазме.
Это может быть обусловлено секрецией АКТГ, но скорее является результатом совместной секреции р- и Т-липотропинов, которым, как известно, присуща активность МСГ. и гилогналамуса ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА Задняя доля гипофиза содержит два активных гормона — вазопрессин и окситоцин. Вазопрессии, получивший свое название благодаря способности повышать артериальное давление при введении в фармакологических дозах, правильнее называть антидиуретическим гормоном (АДГ), поскольку его самое важное физиологическое действие заключается в стимуляции реабсорбции воды в дистальных почечных канальцах. Название другого гормона «окситоцин» также связано с его эффектом, который заключается в ускорении родов из-за усиления сокращения гладких мышц матки. Вероятная физиологическая роль этого гормона — стимуляция выброса молока из молочной железы.
Оба гормона образуются в гипоталамусе, затем с аксоплазматическим током переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции. Смысл такого механизма состоит, вероятно, в том, что он позволяет миновать гематоэнцефалический барьер. АДГ синтезируется преимущественно в супраоптическом ядре, окснтоцин — в паравеитрикуляриом ядре. Каждый из них перемещается по аксону в связанной со специфическим белком- переносчиком (иейрофизииом) форме. Нейрофизины 1 и 11 синтезируются вместе с окситоцином и АДГ соответственно как части одного белка (его иногда называют пропрессофизином), кодируемого единственным геном. Нейрофизины 1 и 1? представляют собой своеобразные белки с мол.
массами соответственно 19 000 и 21 000. АДГ и окситоцин секретнруются в кровоток по отдельности, каждый вместе со своим нейрофизином. В крови они не связаны с белком и имеют короткий период полужизни в плазме (2 — 4 мин). Структура АДГ и окситоцина представлена ниже. Суе-Туг-Рпе-6!и-Аеп-Суе-Рго-Агй-6!у-МНг Аргинин-вазопрессин Суе Туг-Рпе-6!и-Авп-Сув-Рго-~уе-6!у-МНз Лизин - вазопрессин Суе-Туг-1!е-6!о-Аеп-Сув-Рго-Ага-6!у-йН, Окситоцин Каждый нонапептид содержит молекулы цистеина в положениях 1 и 6, связанные дисульфидным мостиком.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
