Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 57
Текст из файла (страница 57)
В связи с этим неудивительно, что все три гормона имеют общие анти- генные детерминанты, обладают рост-стимулирующей и лактогенной активностью. Продуцируются они только определенными тканями: ГР и ПРЛ вЂ” - передней долей гнпофиза„ХС вЂ” синцитиотрофобластными клетками пла центы. Секреция каждого из ннх, по-видимому, находится под контролем собственного регуляторного механизма (см. ниже).
На основании сходства ГР, ПРЛ и ХС несколько лет назад была высказана гипотеза, согласно которой гены, детерминирующие синтез этих гормонов, возникли в результате дупликации одного гена- предшественника. С помощью метода генной инженерии установлено следующее: у приматов и человека существует несколько генов для ГР и ХС; единственный пролактиновый ген, кодирующий очень сходный белок, по размеру в 5 раз превосходит гены ГР и ХС; гены группы ГР— ХС локализованы у человека в хромосоме 17, а ген пролактина — в хромосоме б; обнаружена заметная эволюционная дивергенция этих генов.
В тканях крысы и крупного рогатого скота на гаплоидный геном приходится по одной ко- Гормоны гипофиза и гипоталамуса 173 Экэон Интрон Рис. 452. Схематическое изображение структуры гена гормона роста человека. Ген имеет длину около 45 т. п. н. и состоит из 5 зкзонов и 4 интронов. Заштрихованные участки обозначают некодирующие области в зкзонах 1 и 5. Стрелки указывают направление транскрипции. в организме указанных больных образуются антитела к экзогенному ГР и, следовательно, их иммунная система не была ранее «знакома» с этой молекулой. Гены ХС-А и ХС-В экспрессируются в плаценте; ген ХС-1. является молчащим геном. Гормон рости (ГР) ГР-М ХС- ГР-У ХС-В ХС-А 5' Рвс.
45.3. Локализация и ориентация семейства генов ГР (гормона роста)-- ХС (хориоиического соматомаммотропина) на хромосоме 17 человека. Относительные положения генов семейства ГР и ХС даны в ориентации от 5' к 3'. Стрелки обозначают направление транскрипции. пии генов ГР и ПРЛ. У человека выявлен один пролактиновый ген, один функциональный ген гормона роста (ГР-1х!) и его вариант (ГР-У), кроме того, доказано существование двух экспрессируемых генов хорионического соматомаммотропина (ХС-А и ХС-В) и одного неэкспрессируемого (ХС-Ь). У некоторых видов обезьян имеется по меньшей мере 4 гена семейства ГР— ХС. Кодирующая последовательность всех этих генов организована в 5 экзонов, прерываемых 4 интронами (рис. 45.2).
Эти гены обладают высокой степенью гомологии в 5'-фланкирующих областях и в кодирующих последовательностях (в последнем случае 93%-ная гомология) и обнаруживают дивергенцию в 3'-фланкирующих областях. Участки сплайсинга высококонсервативны, несмотря на значительно большую длину интронов в пролактиновом гене. Семейство человеческих генов ГР— ХС локализовано в области с) 22 — 24 длинного плеча хромосомы 17. На рис. 45.3 указаны относительные положения каждого из этих генов в ориентации от 5'- к 3'- положению. Гены транскрибируются в направлении 5' 3', и ГР-1х! отстоит от ХС-В примерно на 45 т. п. н. Кодирующая последовательность ГР-1х! детерминирует аминокислотную последовательность циркулирующего ГР; этот ген чувствителен к ДНКазе 1, что говорит о его локализации в зоне «активного хроматипа». Ген ГР-У, если он экспрессируется, кодируег белок, отличаюшийся от ГР по 13 аминокислотам.
Ген устойчив к ДНКазе 1 и поэтому может быть неактивным. Ген ГР-У обнаруживается у больных, у которых отсутствует ген ГР-1х! (наследственная недостаточность ГР); поскольку в таких случаях регистрируется отсутствие гормона роста, ген ГР-У либо является молчащим, либо образует неактивную молекулу ГР. Первое более вероятно, так как А. Синтез и структура. Гормон роста синтезируется в соматотрофах, которые составляют подкласс ацидофильных клеток гипофиза и являются наиболее многочисленной группой в этой железе. Концентрация ГР в гипофизе — 5 — 15 мг/г †значитель превышает содержание других гипофизарных гормонов (их количество исчисляется в мкг!г).
Гормон роста у всех видов млекопитающих представляет собой одиночный пептид с молекулярной массой около 22 000. На рис. 45.4 представлена амииокислотная последовательность молекулы гормона роста человека (19! аминокислота). Несмотря на высокую степень гомологии последовательностей гормонов роста различных млекопитаюших, в клетках человека активен только собственный гормон роста человека или ГР высших приматов. Б.
Регуляция секреции и синтеза. На секрецию ГР влияет ряд стимулов (сон, стресс), и она, подобно секреции многих гипофизарных гормонов, носит эпизодический и пульсирующий характер. В течение нескольких минут уровень ГР в плазме может измениться в 10 раз. Один из самых больших пиков отмечается вскоре после засыпания, что подтверждает поговорку: «Кто не спит, тот не растет».
К другим стимулам относятся стресс (боль, холод, тревога, хирургическое вмешательство), физические упражнения, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин. Реакции на стресс могут быть опосредованы катехоламинами, действующими через гипоталамус. Возможна связь этих и многих других зффекторов с основным физиологическим действием ГР, состоящим в сберегании глюкозы. При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз (поступление жирных кислот) и проникновение в клетки аминокислот (потенциальных субстратов глюконеогенеза), сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга.
Ключевую роль может играть внутриклеточ- 174 Глава 45 Рис. Ю.4. Структура молекулы гормона роста человека. Цифры обозначают положение аминокислотных остатков„начи- ная с 1ч-конца. ная концентрация глюкозы (или ее метаболита) в регулирующей секрецию ГР области вентромедиального ядра гипоталамуса. На высвобождение ГР оказывает влияние множество агентов, в том числе эстрогены, дофамин, аадренергические соединения, серотонин, опиатные полипептиды, гормоны кишечника и глюкагон.
Точкой приложения действия всех этих факторов является вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осуществляется регуляция секреции гормона роста по типу обратной связи (рис. 45.5). Короткая петля системы включает положительный (стимулирующий) регулятор секреции — соматолиберин — и отрицательный (тормозящий) регулятор — соматостатин. Периферическая петля включает инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, известный также как соматомедин С и сульфирующий фактор).
Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется в первую очередь ИФР-1, который образуется в печени. ИФР-1 регулирует секрецию ГР, подавляя высвобождение соматолиберина из клеток гипоталамусом и стимулируя высвобождение соматостатина. Ингибирование по короткой петле обратной связи обеспечивается самим ГР, тормозящим высвобождение соматолиберина.
Этот гормон образуется в срединном возвышении и, как недавно было показано, стимулирует не только секрецию, но и транскрипцию гена ГР. Некоторые эффекты соматолиберина дублиру- ются дофамином, который также повышает продукцию ГР. Торможение секреции гормона роста осуществляется соматостатииом, который, кроме того, подавляет секрецию глюкагона, инсулина, тиреотропина, фоллитропина„адренокортикотропина и многих других гормонов, но не влияет на высвобождение пролактина. Тетрадекапептид-соматостатин содержит дисульфидный мостик, но активен и в линейной, и в циклической форме (табл. 45.2). Соматостатин синтезируется как часть прогормона (мол.
масса 11 500), обладающая такой же биологической активностью, что и 28-членный предшественник. Секрецию соматостатина повышают Са", Ха+, гормоны щитовидной железы, сАМР и вазоактивный интестинальный пептид. Снижение секреции вызывают атропин, ацетилхолин и ГАМК (у-аминомасляная кислота). Эффект ГАМК снимается пикротоксином и соединениями группы бензодиазепина Механизм влияния этих агентов на высвобождение соматостатина и ГР гипоталамусом еще не выяснен. Поскольку соматостатин продуцируется целым рядом тканей, может существовать множество различных типов регуляции его синтеза и высвобождения. По-видимому, соматостатин тормозит секрецию ГР, ингибируя мобилизацию кальция. Не ясно, осуществляется ли это благодаря изменению притока Са" в клетку или в силу стабилизации его внутри- !75 Гормоны гипофиза и гипоталамуса Таблица 453.
Соотношение ГР, ИФР-1 н ИФР-2 прн двар- фнзме (карликовосгн) Гипоталамус Содернанве в плазме Ответ на сти- мула- пию ГР Карлики Низкое с дефицитом ГР Гипофиз Пигмеи Нормальное Низкое Нормальное Нет Карлики Высокое Низкое Низкое Нет Ларона ние ИФР-1 в плазме вдвое меньше содержания ИФР- 2, именно ИФР-1 обнаруживает корреляцию с эффектами ГР. Лица с дефицитом ИФР-1, вырабатывающие ИФР-2 в достаточном количестве (см.
табл. 45.3), лишены способности к нормальному росту. 1. Синтез белка. ГР стимулирует транспорт аминокислот в мьппечные клетки и, кроме того, усиливает синтез белка, причем независимо от влияния на транспорт аминокислот. У животных, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания аминокислот и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повьппением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях.
В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина. 2. Углеводиый обмен. В плане влияния на угле- водный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после введения ГР,— результат сочетания сниженной периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза.
Действуя на печень„ГР увеличивает содержание в ней гликогена, вероятно, вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза, а также торможение транспорта глюкозы. Обусловлен ли данный эффект прямым действием ГР на транспорт или он является результатом подавления гликолиза, пока не установлено. Ингибирование гликолиза в мышцах может быть также связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицероловых резервов. При длительном введении ГР существует опасность возникновения сахарного диабета. 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
