Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 71
Текст из файла (страница 71)
48.1, можно понять смысл химических названий природных и синтетиче- ских стероидов, перечисленных в табл. 48.2. БИОСИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ Предшественники стероидов и основные этапы ферментативных превращений Стероидные гормоны надпочечников образуются из холестерола, который главным образом поступает из крови, но в небольшом количестве синтезируется 1п я1п из ацетил-СоА через промежуточное образование мевалоната и сквалена. Значительная часть холестерола подвергается в надпочечниках этерификации и накапливается в цитоплазме в липидных капельках.
При стимуляции надпочечников Анлростендион Холестерол Кортикостерон (соединение В) Кортизол (соединение Г) Кортизон (соединение Е) Дегидроэпиандростерон (ДЭА) 11-Дезоксикорти косте рон (ДОК) 11-Дезоксикортизол (соединение Б) Декса мета зон 1111, 21-Дигнлрокси-3,20-лиоксо-4- прегнен-18-аль 4-Андростен-3,17-лион 5-Холесген-3 !3-ол 1113, 21-Дигилрокси-4-прегнен-3,20- дион 1113, 17а, 21-Триг идрок-си-4-прегнен- 3,20-дион 17а, 21-Дигилрокси-4-прет вен-3,11,20- трион 3 !3-Гидрокси-5-анлростен-17-он 21-Гилрокси-4-прегнен-3,20-лион ! 7, 21-Дигилрокси-4-прегнен-3, 20-ди- 9а-Фтор-16а-мстил-1113, 17а, 21-тригилроксипрегна-1,4-диен-3,20- дион 1,3.
5(10)-Эстратриен-3,171)-лиол 1,3„5(10)-Эстратриен-3,16а, 1711-триол 3-Гилрокси-1.3,5(10)-эстратриен-З-ол- 17-он За-Гилрокси-5р-анлростан-17-он 9а-Фтор-11!3, 17а, 21-тригидроксипрегн-4-ен-3.20-дион 1113, 17а, 21-Тригидроксипрегна-1,4- лиен-3,20-дион 17а, 21-Дигилроксипрегна-1,4- диен-3,11,20-трион 513-Прегнан-За, 20а-диол 5р-Прегнан-За, 17а, 20а-триол 313-Гидрокси-5-прегнен-20-он 4-П регнеп-3,20-дион 1713-Гидрокси4-андростен-3-он посредством АКТГ (или сАМР) происходит активация эстеразы и образующийся свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где фермент цитохром Р-450, отщеиляющии боковую цепь (Р- 450. )„превращает его в прегненолон. Огщепление боковой цепи включает в себя две реакции гидроксилирования: сначала при С-22, затем при С-20; последующее расщепление боковой связи (удаление 6- углеродного фрагмента изокапроальдегида) приводит к образованию 21-углеродного стероида (рис.
48.2). АКТГ-зависимый белок может связывать и активировать холестерол или Р-450 .. Мощным ингибитором Р-450 „и биосинтеза стероидов является аминоглутэтимид. У млекопитающих все стероидные гормоны синтезируются из холестерола через промежуточное образование прегненолона в ходе последовательных реакций, которые протекают в митохондриях либо эндоплазматическом ретикулуме клеток надпочечников.
Важную роль в сгероидогенезе играют гидроксилазы, катализирующие реакции с участием молекулярного кислорода и )з(УРН; в определенных этапах процесса участвуют дегидрогеиазы, изомераза и лиаза. В отношении сгероидогенеза клетки проявляют определенную специфичность.
Так, 18- гидроксилаза и 18-гидроксистероид-дегидрогеназа — ферменты. необходимые для синтеза альдостерона,— присутствуют только в клетках клубочковой зоны и потому только они продуцируют этот минералокортикоид. На рис. 48.3 схематически изображены пути синтеза трех основных классов стероидов надпочечников. Названия ферментов заключены в рамочки, превращения на каждом из этапов выделены цветом.
Синтез мииералокортикоидов Синтез альдостерона протекает по специфичному для минералокортикоидов пути и локализован в клубочковой зоне надпочечников. Превращение прегненолона в прогестерон происходит в результате действия двух ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума — 3)3-гидроксистероид-дегидрогеназы (313-ОН-СД) и Ь "-изомеразы. Далее прогестерон подвергается гидроксилированию по положению С-21 и образуется 11-дезоксикортикостерон (ДОК), являющийся активным минералокортикоидом (задерживает Ха').
Следующее гцдроксилирование (по С-11) приводит к образованию кортикостерона, обладающего глюкокортикоидной активностью и в малой степени †минералокортикоидн (менее 5% от активности альдостерона). У некоторых видов (например, у грызунов) кортикостероид— самый мощный глюкокортикоидный гормон. Гидроксилирование по С-21 необходимо для проявления как глюко-, так и минералокортикоидной активности, но наличие гидроксильной группы при С-17 ведет в большинстве случаев к тому, что стероид обла- Г'~юаи 48 208 Отщепление боковой цепи холестерола с с с с с с сн ! С=О н с / + с-с — с-с )! О с АКТ! ( *М(( б0обц нО НО Холестерол Прегненолон + изокапроальдегид Основные структуры стероидных гормонов Сн,он ! С=О Он С=О ОН нО 17()-Эст радиол Тестостерон Кортизол П рогестерон Эстрановал (С1()) группа Андростановал (С19) ~руппа Прегнановал (С2 ) группа 21 Рис.
48.2. Отщспление боковой испи холсстерола н основные структуры стсроилных гормонов. Синтез аидрогенов Синтез глюкокортнкоидов дает в большей мере глюкокортикондной активностью и в меньшей степени — минералокортикоидной. В клубочковой зоне фермент гладкого эндоплазматического ретикулума 17а-гидроксилаза отсутствует, но есть митохондриальная 18-гидроксилаза. Под действием этого последнего фермента кортикостерон превращается в 18-гидроксикортикостерон, из которого далее образуется альдостерон — путем окисления спиртовой группы при С-18 в альдегидную.
Уникальный набор ферментов в клубочковой зоне и специфический характер ее регуляции (см. ниже) позволили ряду ученых не только рассматривать надпочечники как две эндокринные железы, но и кору надпочечников — как два фактически разных органа. Для синтеза кортизола необходимы три гидроксилазы, воздействующие последовательно на положения С-17, С-21 и С-11. Первые две реакции идут очень быстро, тогда как гидроксилирование по С-11 относительно медленно. Если сначала происходит гидроксилирование по С-21, то это создает препятствие для действия 17а-гидроксилазы и синтез стероидов направляется по минералокортикоидному пути (образование альдостерона или кортикостерона в зависимости от типа клеток). 17аГидроксилаза — фермент гладкого эндоплазматического ретикулума, воздействующий либо на проге- стерон, либо (чаще) на прегненолон.
Продукт реакции — 17а-гидроксипрогестерон — далее гидроксилируется по С-21 с образованием 11-дезоксикортизола. Гндроксилирование последнего по С-! 1 дает кортизол — самый мощный из природных глюкокортикоидных гормонов человека. 21- Гидроксилвза — фермент гладкого эндоплазматического ретикулума, а 11)1-гидроксилазв — митохондриальный фермент. Из этого следует, что во время стероидогенеза в клетках клубочковой и пучковой зон происходит челночное движение субстратов: их вход в митохондрии и выход из них (рис. 48.4). Основной андроген или, точнее, предшественник андрогенов, вырабатываемый корой надпочечников,— это дегидроэиивидростерои ЩЭА). Большая часть 17-гидроксипрегненолона направляется на синтез глюкокортикоидов, но небольшая его доля подвергается окислению с отщеплением двухуглеродной боковой цепи под действием 17,20-лиазы.
Этот фермент выявлен в надпочечниках и гонадах; его субстратом служат только 17а-гидроксисоединения. Продукция андрогенов заметно возрастает, если нарушается биосинтез глюкокортикоидов из-за недостаточности одной из гидроксилаз (см. ниже, адреногенитальный синдром). Большая часть Гормоны коры надпочечников Холестерол сн 11-Дезоксикортикостерон 11-Дезоксикортизол Кортикостерон Кортизол Альдсстерон Рис.
48.3. Последовательности реакций, обеспечивающие синтез трех основных классов стероидных гормонов. Участвующие ферменты обведены рамкой; произошедшие на каждом этапе модификации выделены цветом. (Б11йЬ11у птог11бед апб гсргог1псед, тк1й регпизз1оп 1гогп Нап11пк В.%. Раде 1135 1п Епг1осг1по1оау т 2, ОеЬгоог $..У. 1едйог1. Сзгапе апб Б1 гапон, 1979.) 21О Наколительные сранулы Холе Секреция оты Митоконд Транспорт в крови Эндоллаэматический Гетикулум 11-Леэоксикортиэол ~ ОЗ О 1 те-Гидооксиооотестеоон Рнс. 48.4. Внутриклеточная локализация последовательных этапов бносннтеза 1люкоранкондов. В ходе стеронлогенезв в клетках надпочечников пронсхолнг челночное движение предшественников гормонов между мнтохондрнямн н эндоплазмвтнческнм ретикулумом. Участвующие ферментьк 1) С, „-лииза, 2) 31)-1 ндрокснстеронл-легидрогенвзв и Л"-нзомераза, 3) 17и-гндрокснлвза, 4) 21-гндрокснлаза, 5) 111)-гнлрокснлвзв.
($118Ь1!у птос!!6ес! апс! гергодцсед, уу11Ь репп1зйоп Ггот Нвгг)1пс) В.%. Раде 1135 гп Епдосппо!оку у.2, !эеЬгоо! 1. Ъ' [ес!111ог). Сгцпе апг) 81га1- 1оп, 1979.) ДЭА быстро модифицируется путем присоединения сульфата, причем примерно половина ДЭА сульфатируется в надпочечниках„а остальная часть в печени. Сульфатированный ДЭА биологически неактивен, но удаление сульфатной группы восстанавливает активность.
ДЭА--- это в сущности прогормон, поскольку под действием 31)-ОН-СД и г1 эдизомеразы этот слабый андроген превращается в более активный андростенднои. В неболыиом количестве андростендион образуется в надпочечниках и при воздействии лиазы на 17и-гидроксипрогестерон. Восстановление андростендиона по положению С-17 приводит к образованию тестостерона —— самого мощного андрогена надпочечников. Однако по этому механизму в надпочечниках синтезируется лишь малое количество тестостерона, а в основном это превращение протекает в других тканях, Из венозной крови, оттекающей от надпочечников, можно выделить в небольших количествах и другие стероиды, в том числе 11-дезоксикортикостерон, прогестерон, прегненолон, 17агидроксипрогестерон и очень немного эстрадиола, образованного путем ароматизации тестостерона.
Продукция этих гормонов надпочечниками столь низка, что не играет существенной роли на фоне продукции дртих желез. СЕКРЕЦИЯ„ТРАНСПОРТ И МЕТАБОЛИЗМ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ Стероидные гормоны практически не накапливаются (может быть, н совсем не накапливаются) в клетках надпочечников, а высвобождаются в плазму по мере образования. Выделение кортизола происходит с периодичностью, определяемой суточным ритмом высвобождения АКТГ. А. Глюкокортикоиды.
Кортизол в плазме крови находится в связанной с белками и свободной формах. Основной связывающий белок плазмы — это аглобулин, называемый транскортнном (кортикостеронд-связывающий белок). Транскортин вырабатывается в печени, и синтез этого белка, как и тироксинсвязыванэшего глобулина (ТСГ), стимулируется зстрогенами. При содержании кортизола в плазме крови в пределах нормы большая часть гормона связана с транскортином и значительно меньшее количество — — с альбумином.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
