М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 47
Текст из файла (страница 47)
В экспериментах на тканевых культурах показано, что Т1МР секретируются теми же опухолевыми клетками, что и ММР. В опухолях с низкой инвазивностью соотношение ММР и Т!МР равно 1: 1, а в метастазирующих — активность ММР значительно превышает активность Т1МР [Кпохйа К., Оеппагб! О. Т., !989[. Доказательством того, что высокая активность Т1МР в тканях препятствует развитию в них метастатических узлов, служат данные о резистентности цирротической печени, обладающей большой активностью ингибиторов ММР, к возникновению метастазов [Вагзку 8.
Н., бора[акт!зйпа К., !988!. Поскольку опухолевая клетка имеет определенный набор протеаз, а ЭЦМ органов различаются по своему составу, то понятно, что и этот фактор определяет место «излюбленного» метастазирования опухоли. ЭЦМ легкого богат коллагеном [У типа, ламинином и эластином. В эксперименте показана корреляция между способностью опухолевых клеток продуцировать коллагеназу 1У типа и эластазу и развитием метастазов опухоли в легких.
кж мвжилвточиыв взаимодвйствия пви гломвяхлопатиях Почечный клубочек является удобной моделью для изучения механизмов межклеточных взаимодействий, поскольку он состоит из клеток мезенхимального и эпителиального происхождения, уникальных структур внеклеточного матрикса — ГБМ и мезенгиального матрикса, а также циркулирующих клеток крови. Важная роль в развитии многих патологических процессов принадлежит мезангиальным клеткам (МК), которые представлены двумя популяциями — МК гладкомышечного типа, составляющих основную клеточную массу мезангия, и МК костномозгового происхождения. 3.4Л.
Патобиология мезангия Под действием различных воспалительных и невоспалительных стимулов в мезангии происходят значительные структурные и функциональные изменения. Благодаря уникальному анатомическому расположению, его клетки служат мишенью для некоторых биологически активных медиаторов, действук1щих как местно и выделяемых клетками самого почечного клубочка, так и дистанционно — через систему кровообращения. Помимо этого, МК играют роль эффекторных клеток, которые через паракринный механизм влияют на состояние соседних клеток и/или структуру мезангиального матрикса, а через аутокринный путь поддерживают собственную активацию. Различить эти механизмы в естественных условиях чрезвычайно сложно [Бсп[опйогй' Р., !987; Мене Р., 81- 190 Р Пеохнферзцнз ФРФ ч 1 сан.сз .) т~м Рнс.
6К Взаимодействие мезангиальных клеток с другими гломерулнрными клетками и клетками периферической крови. РО — реактннно-окисленные вещества; ИК вЂ” нммунные комплексы: Энрф — зндотелиальный релаксирущщий фактор; МОР— мононитарный хемоаттрактантный белок; Гцсй — гепаринподобный фактор; ММ вЂ” мезангиальный матрикс. шопзоп М. Зп 1)цпп М, з., 1989; 8(п)сег 1,.,). еб а1., 1989; АЬЬОЫ Кн 19911. Участие мезангия в патогенезе заболеваний почек может быть как достаточно изолированным, так и связанным с более общими патологическими процессами. Патологические изменения в почечном клубочке могут быть результатом первичного повреждения клубочка или следствием заболеваний, первоначально не связанных с поражением почек (сахарный диабет, амилоидоз, ревматоидный артрит и др.).
Спектр патологических изменений в почечных клубочках достаточно широк: гипертрофия клубочков и/или их гиперклеточность, обусловленная как пролиферацией собственных гломерулярных клеток, так и инфильтрацией воспалительными клетками; расширение мезангиального матрикса, которое может приводить к развитию склероза с облитерацией капиллярных петель; изменение проницаемости гломерулярного фильтра; гемодинамические изменения, включающие усиление или ослабление кровотока, гидростатического давления и коэффициента фильтрации.
Лучше всего изучен ответ МК на повреждение — фокальную или диффузную пролиферацию МК ['тт1(зоп П., 1989]. В исследованиях, проведенных на экспериментальных моделях патологии почечного клубочка, и при иммуногистохимическом анализе биоптатов почек человека показано, что МК способствуют усилению продукции факторов роста, цитокинов и экспрессии их рецепторов. МК также способствуют повышению синтеза простагландинов и Лт (рис. б1). Метаболические факторы, способные вызвать повреждение МК, включают продукты моноцитов/макрофагов, активированных лимфоцнтов н тромбоцитов [Б(егхе! К.
В., 1оче!! П. Н., 1988[. Факторы роста и/нли цитокины, выделяемые этими клетками, могут регулировать рост и метаболизм МК. Продукты лейкоцитов, включая протеолитические ферменты и свободные радикалы, могут участвовать в повреждении гломерулярных клеток [БЬа)2 3. Й., 1989[. Протеолитические ферменты могут быть активированы свободными радикалами. Следовательно, обе системы синергично воздействуют не только на ГБМ, но и на МК. Метаболиты арахидоновой кислоты могут также регулировать рост, проявление вазоактивных свойств и миграцию МК.
В целом циклооксигеназные продукты, активированные аденилатциклазой, ингибируют рост МК и нндуцнруют их релаксацию. Липндные медиаторы (такие как ФАТ) и коагуляционные факторы (такие как тромбин) взаимодействуют с МК 1п 9!!го [Бпп!(х М. е( а!., 1989[. Лнпопротеиды низкой плотности, очень низкой плотности и холестерин являются одними из возможных факторов, опосредующих повреждение гломерулярных клеток [Огпу К., %ееп!пй 3.
М., 1990[. Липопротеиды низкой и очень низкой плотности связываются с МК и могут вызвать клеточную пролиферацию. Некоторые вазоконстрикторы, такие как эндотелин, аргинина вазопрессин,,' ангиотензин П и серотоннн, стимулируют синтез белков и ДНК в МК и гладкомышечных клетках. В культуре МК при действии многих биологически активных медиаторов изменяются секреторная активность, рост и ответ клеток на влияние других медиа- торов. В ряде обзоров представлены данные о действии гормонов, аутокоидов и цитокннов на МК и о механизмах сигнальной трансдукции [Мепе Р., Бппопзоп М. Б., [)ппп М. Ю., 1989[.
Активно исследуются механизмы пролиферации МК ш тйго. Рост МК !п И(го регулируется различными агентами. Многие из этих веществ продуцируются не только активированными моноцитами или тромбоцитами, но и самими МК, что подтверждает аутокринный механизм действия этих факторов. Многие из этих медиаторов, в частности факторы роста, могут регулировать и другие биологические процессы, такие как хемотаксис [Вагпез .1., Нетеу М., 1990[ (табл.
5). ТцФР является одним из главных биологических медиаторов, который обнаружен в а-гранулах тромбоцитов, а также продуцируется моноцитами/макрофагами и эндотелием. ЭФР тоже присутствует в указанных гранулах. ФНО, продуцируется активнрованными макрофагами; ИЛ-1, ИЛ-б и ИЛ-8 также являются классическими макрофагальными цитокинамн. Эндотелнн, потенциальный белковый вазоконстриктор, продуцируется МК и эндотелием и внесен в список паракринно-аутокринных митогенов МК.
Некоторые другие медиаторы также рассматриваются как митогены или комитогены. Среди них выделяют ИПРФ-1, гормон роста, оФРФ, аргинина вазопрессин, серотонин, тромбоксан и АТФ. Некоторые митогены способствуют переходу гломерулярных клеток из фазы Оч в О~ (ТцФР, оФРФ н ИЛ-6). Другие факторы 192 прогрессии, такие как ИПРФ-1„ЭФР и ИЛ-1, обеспечивают пе- реход нз фазы О! к митозу. Табл н ца 5.
Продукты, секретнруемые мезангнальнымн клетками в культуре 131еюе! я. В. е! а1., 19931 Компоненты мезавгнально- го матрнксв Ферменты Цнтокнны Аутоконды Эйаозанонды ФАТ Метаболнты Оз ИЛ-1 ИЛ-б ил-8 Коллагеназа Желатнназа +Т1МР-1 н Т! М Р-2 Коллаген 1, П!, 1Ч н Ч тнпов Фнбронеатнн Ламнннн ЭнРФ/НО Тромбосподнн Нндоген/знтаатнн ЯРАЯС/остеонектнн Хондронтнн сульфат Протеоглнканы: декорнн, бнглнкан Гепарансульфат ФНО ТцФР оФРФ ТФРа Г,М-КСФ МСР-1 КСФ-1 ИПФР-1 Эндотелнн Прокоагуланты Ренин П р н м е на на е. оФРФ вЂ” основной ФРФ.
13 з „,и !~п 193 1п Ичо МК имеют очень низкий пролифератнвный потенциал, который, очевидно, через паракринно-аутокринные пути регулируется ингибиторами пролиферации МК. Среди веществ, которые тормозит пролиферацию МК !и ч!1го, выделяют ТФРа, предсердный натрийуретнческий фактор, !ь!О, гепарин, гепарансульфат протеогликан и глюкозу в высоких концентрациях !табл. 61.
Для ТФРа продемонстрировано двухфазное действие на пролиферацию МК !и И1го. ТФРа служит потенциальным ингибитором стимУляции клеточной пролиферации, индуцированной ТцФР, ИПРФ-1 и ЭФР. Важным ответом МК на действие различных медиаторов 1п И1го являются биосинтез, деградация и выделение компонентов ЭЦМ. МК синтезируют интерстициальные коллагены 1 и Ш типов, так же как и коллаген 1Ч н Ч типов. Коллаген 1 типа составляет до 95% от всего продуцируемого коллагена МК крысы.
Помимо коллагенов, МК синтезируют протеоглнканы, фибронектин, ламинин, энтактин и тромбосподин !Б1г!Кег 1.. 1. е! а!., 19911. МК экспрессируют многочисленные трансмембранные поверхностные гликопротеиды, обеспечивающие специфическое взаимодействие клеток с компонентами мезангиального матрикса. Среди них, как полагают, ключевую роль играет семейство интегринов, обусловливающих межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия !Каз!1каг!ап М., Яегзе! К.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
