М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 43
Текст из файла (страница 43)
Их цитотоксический эффект проявляется при соотношении с опухолевыми клетками, равном 1: 1, в то время как аналогичный эффект у Т-киллеров осуществляется при соотношении 100: 1 [Коган А. Х., 1991!. Цитотоксическое действие на трансформированную клетку макрофаг может оказывать при прямом контакте с ней, а также опосредованно, путем активации Т-лимфоцитов и НК-клеток и секреции цитокинов как самим макрофагом, так и эффекторными клетками.
!тз Рис. 49. Протиаоопухолеаая иммунная реакция ]по Со1сап и. $., Кивая У., ЯоьЫпх Б. 1., 1989]. Прямому цитотоксическому действию макрофага на опухолевые клетки предшествует процесс распознавания. Распознавание опухолевых клеток макрофагами протекает по универсальным механизмам путем взаимодействия: гликопротеидов клеточных мембран опухолевых клеток с лектиноподобиыми рецепторами, расположенными на цитолемме макрофагов; углеводистых соединений на цитолемме самого макрофага слейциноподобными рецепторами на поверхности опухолевых клеток; распознавание фосфолипидов клеточных мембран опухолевых клеток макрофагами ]Ковальчук Л. В., Чередеев А.
Н., ]99]]; связывание Рс-рецепторов макрофагов с Рс-фрагментом антиопухолевых антител, фиксированных к антигенам на поверхности опухолевых клеток. Вслед за возникновением прямых контактов с опухолевой клеткой макрофаг способен повреждать ее с помощью секретируемых им факторов: ФНО„(интерферон), лизосомных ферментов, активных форм кислорода и др. Макрофаг оказывает противоопухолевое действие и опосредованное, путем выделения им опухолецидных монокинов, а также через активацию им Т-киллеров, ХК-клеток и полиморфно-ядер- 174 ных лейкоцитов.
Основными опухолециднымн монокннами являются: ФНО„(кахектин), ИЛ-1 и ИНФг ФНО вызывает развитие геморрагического некроза в ткани опухоли. Механизм его противоопухолевого действия изучен недостаточно. Предполагают, что в противоопухолевом эффекте имеют значение следующие факторы: сосудистый — повреждение эндотелия, ведущее к тромбообразованию; прямое цнтотоксическое действие на опухолевые клетки в результате связывания ФНО„ с рецепторами на поверхнбсти трансформированных клеток (полагают, что эти рецепторы могут связывать серотонин); иммуномодулирующее действие ФНО„путем стимуляции выработки макрофагами ИЛ-1, ИФН, активации Т-киллеров и секреции ими ИЛ-2, активации ХК-клеток, а также нейтрофилов и выработки последними активных форм кислорода и лизоцима; взаимодействие с клеточными онкогенами (ФНО снижает экспрессию с-шус в клетках НеЬа и Н1.-60, что приводит к уменьшению интенсивности пролнферацин клеток).
При этом ИФН„потенцирует действие ФНО, 1(Л11 з. е( а1., 1989Ь Прямое цитотоксическое действие ФНО„на трансформированные клетки имеет несколько стадий: первоначально происходят активация лизосомных ферментов н их лабилизацня, затем активация протеаз и усиленное образование в опухолевой клетке свободных радикалов и активных форм кислорода с последующим повреждением и лизисом клетки. Активация макрофагов с выбросом большого количества ФНО. может иметь также и неблагоприятные последствия для организма — вплоть до развития коллапса и шока. Обсуждается также роль ФНО„в патогенезе кахексни у онкологических больных.
В экспериментах установлено, что ФНО, способен подавлять активность липопротеидлипазы (ключевого фермента накопления липндов), ннгибнрует мРНК, специфическую для дифференцировки адипозоцитов, усиливает катаболизм белка, повышает продукцию простагландинов мышечной тканью 1Суслов А.
П., 1990Ь ИЛ-1 может оказывать прямое цитотоксическое действие на опухоль, повышать активность цитотоксических макрофагов, Т- киллеров и НК-клеток, усиливать продукцию интерферона макрофагами, Т-лимфоцитами и полиморфно-ядернымн лейкоцитами, ИЛ-2 — Т-лимфоцнтамн, стимулирует днфференцнровку опухолевых клеток при миелолейкозе, действуя как фактор роста по аутокрннному механизму. Однако ИЛ-1 способен оказывать н противоположное действие на рост опухоли через потенцироввние продукции ПГЕь супрессирующего противоопухолевые иммунные реакции 1Навашин С. М., Вядро М.
М., 19891. ИФН, вырабатывается не только макрофагами, но н Т-лимфоцитами и оказывает сложное противоопухолевое действие. Вопервых, он опосредованно, через ИНФ, н ИФНь проявляет противовирусную активность (в том числе против онковирусов), способен блокировать транскрипцию онковирусной РНК, ее соединение с рибосомами, а также синтез вирусных белков.
Во-вторых, ИНФз оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые 175 клетки. В-третьих, он активирует моноцитарные макрофаги, НК- клетки, Т- и В-лимфоциты, обладает синергизмом с ФНО 1Ковальчук Л. В., Чередеев А. Н., 1991]. Почему же иммунная система, как правило, не может эффективно защищать организм от развития опухоли7 Причины следует искать в следующем.
1. Антигенность большинства спонтанных опухолей низкая, что делает их трудно распознаваемыми клетками иммунной системы. 2. На поверхности опухолевых клеток нарушена экспрессия антигенов 1 класса ГКГС, что отрицательно сказывается на связывании Т-киллеров с опухолевой клеткой. 3. Ряд опухолей имеет упрощенный антигенный состав. 4. Рост опухоли при связывании ею противоопухолевых антител усиливается, что маскирует ее, вероятно, от Т-киллеров и ХК-клеток.
5. Имеется общая и местная иммунодепрессия. Иммунодепрессия может предшествовать развитию опухоли и усугубляться под действием растущей опухоли [Роп11еп' О. М. е1 а1., 1988]. Имеются наблюдения развития злокачественных опухолей у больных с иммуносупрессивными состояниями — с ВИЧ- инфекцией, лекарственными, химическими и врожденными иммунодефицитами. Так, около 5'/ больных врожденными иммунодефицитами заболевают раком [Со1гап В. Б. ег а!., 1989]. У больных иммунодефицитами чаще развиваются лимфомы, рак кожи и губы.
Однако и сама опухоль может вызвать состояние иммунодепрессии, поскольку известно, что клетки многих опухолей способны выделять простагландины и лейкотриены, вызывающие развитие функционального дефицита иммунной системы [Ропбеп О. М. е1 а1., 1989]. Опухолевые клетки не только сами способны синтезировать метаболиты арахидоновой кислоты, но и потенцируют синтез этих веществ клетками иммунной системы — макрофагами, В- и Т-лимфоцитами. Под действием лейкотриенов и простагландинов, выделяемых мигрирующими макрофагами, нарушается дифференцировка тимоцитов (в основном в Т-супрессоры).
Вилочковая железа подвергается инволюции, тимоциты мигрируют в другие органы и мозговое вещество. Подавляется иммунный ответ не только на опухолевые антигены, но и на другие антигены, например на эритроциты овцы. Совершенно ясно, что опухолевый рост сопровождается прогрессирующим, генерализованным антигеннеспецифическим иммунодефицитом. Аллогенное торможение проявляется в виде гибели клеток одного вида под действием клеток другого вида. На опухолевые клетки этот феномен не распространяется. Эти клетки, находящиеся в окружении нормальных клеток, продолжают расти. Предполагают, что отсутствие аллогенного торможения, так же как и контактного, связано с редукцией в опухолевых клетках щелевидных межклеточных контактов. Это непонятным образом связано с активацией опухолевого промотора транскрипции ТРА, а также с уменьшением количества лектинов на поверхности опухолевых клеток [%е[пЬег8 й. А., 1989].
Аллогенное торможение в опухолевых клетках может также нивелироваться мощными митогенетическими сигналами, исходящими от онкобелков и факторов роста. Кейлонное ингибирование в нормальных тканях осуществляется за счет продукции кейлонов дифференцированными клетками, обладающими тканевой специфичностью.
В настоящее время известно более 1О типов кейлонов (эпидермальный, печеночный, гранулоцитарный, эритроцитарный и др.). В трансформированных клетках нарушен синтез кейлонов, что может быть одной из причин изменения их дифференцировки 1%а11ег 5. В., 1згае! Я., 1987). Влияние гормонов на опухоль многообразно, зависит от дозы гормона и вида опухоли. Стрессорные гормоны — адреналин, кортизон — блокируют деление опухолевых клеток; адреналин, кроме того, сенсибилизирует трансформированные клетки к антимитотическому действию кейлона Сь Удаление яичников и гипофиза препятствует развитию рака молочной железы у экспериментальных животных.
Эстрогены оказывают противоопухолевое действие при раке предстательной железы, андрогены — лри раке молочной железы. 3.3.3.2. Воздействие опухоли на организм-опухоленоситель Опухоль обладает как местным, так и системным действием на организм-опухоленоситель. Местные изменения возникают в результате прямого влияния опухолевых клеток на неопухолевые клетки и ЭЦМ стромы и прилежащих тканей путем паракринных воздействий на них секретируемых опухолью онкобелков„факторов роста и других цитокинов, а также различных метаболитов.
Кроме того, местные изменения могут быть связаны с воздействием на ткань клеток воспалительного инфильтрата опухоли, состоящего в основном из макрофагов, Т-киллеров, ХК-клеток и их цитокинов, выделение которых потенцируется опухолью. Стромообразование в опухоли фактически является результатом взаимодействия опухолевых клеток с неопухолевыми клетками соединительной ткани. Десмопластическая реакция возникает на границе опухоли и нормальной ткани.
Она проявляется формированием капсулы вокруг опухоли из пролиферирующих миоэпителиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток. Развивается эта реакция также в результате паракринного митогенного влияния опухолевых клеток. Взаимодействие трансформированных клеток с компонентами ЭЦМ происходит за счет адгезивных молекул и интегриновых рецепторов и имеет большое значение при инвазии и метастазировании. Системное действие опухоли на организм проявляется в развитии общей иммунодепрессии, кахексии и паранеопластических синдромов: нейропатнй, миопатий, дерматопатий, тромбопатий, афибриногенемии, гормональных синдромов.
Нейропатии нередко развиваются у больных раком легкого, молочной железы, яичников, опухолями ЦНС; повреждаются нейроны, развиваются периферические невриты и энцефаломиелопатии. Патогенез их неиз- т вестен. Миопатнн, а также миастения гравие чаще возникают при раке легкого, молочной железы и толстой кишки. Полагают, что в их патогенезе имеет значение аутоиммунизация, осложняк1щая рост опухоли. Дерматопатии у онкологических больных весьма разнообразны (дерматиты, экземы, герпес, пигментации). Воспалительные поражения кожи и экземы имеют иммунный патогенез в сочетании с присоединением вторичной инфекции на фоне иммунодефицита. Пигментации кожи возникают при секреции опухолью эктопического меланоцитстимулирующего гормона (опухоли поджелудочной железы) или АКТГ (мелкоклеточный рак легкого). Тромбопатни представлены мигрирукзщим тромбофлебитом и абактериальным тромбоэндокардитом. Последний чаще встречается у больных с карциномами слизистой оболочки желудка.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
