М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Этот полипептид был назван опухолевым ангиогенным фактором — фактором Фолькмана. Питание васкуляризированной опухоли осуществляется уже за счет механизмов перфузии, что благоприятно влияет на ее рост, повышает шансы инвазии и метастазирования. Установлено, что фактор Фолькмана может продуцироваться не только опухолевымн клетками, но и многими активированными клетками в очагах воспаления и регенерации (Со1гап В. Б. е1 а1., 1989!.
Кроме того, имеется не один, а множество полипептидных ангиогенных факторов, число которых постоянно растет (Вгс11пеП В., 1991!. Группа опухолевых ангиогенных факторов представлена семейством факторов роста: о-ФРФ, кислым ФРФ, Ьз1/)153, !п1-2„ ФРФ-Я, ФРФ-6, фактор роста кератиноцитов, ФРФ-8; фактором роста эндотелия сосудов, известного также под названиями фактора сосудистой проницаемости и фактором роста эндотелия сосудов глиомы; ЭФР, КСФ-Г,М, ангиогенином — немитогенным полипептидом. Парадоксальное действие на ангиогенез оказывают ТФРз и ТФР„ингибирующие пролиферацию эндотелия в культуре ткани н, наоборот, усиливающие ангиогенез при введении их в роговицу глаза кролика, что может быть следствием воздействия других цитокинов в формирующемся при этом очаге воспаления.
ИЛ-1 и ИЛ-б могут как потенцировать, так и ингибировать пролиферацию клеток в культуре ткани. В образовании сосудистого ложа опухоли участвуют компоненты ЭЦМ наряду с факторами роста (рис. 44). В опытах на культуре ткани при действии ФРФ на эндотелиальные клетки последние образовывали вихреобразные структуры, напоминающие пучки фибробластов. При выращивании эндотелиальных клеток на гелеобразной подложке, содержащей компоненты базальных мембран (ламинин, добавки коллагена !Ч типа) и являющейся продуктом экстракции компонентов ЭЦМ мышиной опухоли Епйе!Ьге(Ь вЂ” Но(ш — 81чага, формируются тубулярные структуры, напоминающие капиллярную сеть (В!сйпей В., !99! !.
Ангиогенез в опухоли происходит на фоне измененного ЭЦМ в условиях нарушенных межклеточных и паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, часто имеющих прерывистую базальную мембрану с нарушенной эндотелиальной выстилкой [Со(гап В. Б. е1 а1., !989!. 158 Питание путем пвреузии — у.ф Мелекина оп!кель. нв пнеркнавм ос«удав 11-2 мм) Рис. 44.
Васкулиризацив опухоли под действием фактора ангиогенеза Фолькмана. Опухолевая строма, ее клетки и ЗЦМ, а также сосуды оказывают модифицирующее влияние на саму опухоль, что особенно ярко проявляется в случаях развития рака на фоне склероза. 3.3.2.3. Склероз и каицерогеиез Вопрос о возможной связи склероза и рака не нов.
Р. Вирхов, как известно, одним из первых высказал предположение о значении хронического «раздражения» в развитии рака [Шехтер А. Б., Серов В. В., 1992[. Впервые концепция «рака в рубце» была предложена С. Ргкйгкй в 1939 г. и В. Вбзз!е в 1943 г., наблюдавшими развитие рака легкого у людей в фокусах пневмосклероза.
К настоящему времени накоплено большое число клинических и экспериментальных наблюдений, подтверждающих взаимосвязь склероза и рака. По данным разных авторов, периферический рак легкого в 15 — 85% случаев развивается на фоне пневмосклероза. Маленькие кортикальные опухоли почек, как правило, локализуются вблизи фокусов склероза [Головин Д. И., 1968; %!!!!з В. А., 1988[. До 90% случаев гепатоцеллюлярного рака развивается в цирротической печени.
Описан ряд хронических заболеваний, которые нередко предшествуют неоплазии. Старые рубцы после ожогов, ветряной оспы [Нелс[г!с[сз %. М., 1980[ и хронические язвы кожи нередко заканчиваются возникновением плоскоклеточного рака кожи, хронический кистозный остеомиелит — остеосаркомой, хронические язвы желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни, хроническом неспецифическом колите и болезни Крона в 4 — 6% случаев — раком соответствующей локализации [%а!1ег б. В., !згае! М. Б., 1987[. Помимо злокачественных опухолей, в очагах фиброза обнаруживаются различные варианты предопухолевых изменений и доброкачественные опухоли.
В легочных рубцах описаны фокусы гиперплазии нейроэндокринных клеток, так называемые !ашот!еш, 159 а также фокусы гиперплазин эпителия. В очагах фиброзирования поджелудочной железы при хроническом панкреатите выявлены' очаги гиперплазии гастринпродуцирующих клеток [ХашЬоп! б.
е! а!., 1988]. На значение склероза в генезе злокачественных опухолей указывают также экспериментальные данные о «пластмассовом канцерогенезе» [Коган Е. А., Райхлин Н. Т., 1961; Шабад Л. М., 19б7, и др.]. Прослежены этапы развития опухоли вокруг пластмассовых имплантатов от стадии грануляционной ткани, фиброзной капсулы, очаговой гиперплазии, очагов предопухолевых пролифератов до фибросаркомы.
Благодаря достижениям последних лет, в изучении молекулярных механизмов взаимодействия опухолевых клеток с компонентами стромы и, в частности, с ЭЦМ возможность развития карцином в рубцах становится более понятной [СЬегезЬ П. А., 1989; Оаш!]апо 1., 1989; Ннп! О., !989; Р!ап!еГаЬег 1. С., !989, и др.]. Установлено, что ЭЦМ может модулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток в эмбриогенезе, при регенерации, а также при опухолевом росте.
Взаимосвязь клеток с ЭЦМ осуществляется посредством интегриновых рецепторов, взаимодействующих с его компонентами: коллагенами, гликопротеидами (ламинином, фибронектином, витронектином и др.), гепарансульфатами, гликозаминогликанами. Являясь трансмембранными образованиями, рецепторы одновременно взаимодействуют с компонентами ЭЦМ и белками цитоскелета. Фосфорилирование рецепторов может служить стимулом для клеточной пролиферации, а изменения количества рецепторов, распределения их в клеточной мембране и повреждение структуры могут приводить к нарушениям цитоскелета и, следовательно, морфологическим изменениям в клетках [Нип! О., 1983].
Изменения интегриновых рецепторов считаются характерными для опухолевого фенотипа [Р!ап!е1аЬег С. С., 1989]. В трансформированных клетках обнаруживаются увеличение количества и беспорядочность расположения рецепторов для ламинина, что коррелирует со степенью злокачественности и прогрессированием рака молочной железы, толстой кишки и лейкозов [%еяег е! а1., 1987, и др.]. Параллельно могут снижаться число высокоаффинных рецепторов для фибронектина и адгезивные свойства опухолевых клеток. Значение взаимодействия «опухолевая клетка — экстрацеллюлярный матрикс» в канцерогенезе подтверждается немногочисленными данными о его особенностях на разных стадиях прогрессии опухоли.
Имеются сообщения о том, что в очагах дисплазии гепатоцитов и клетках аденом печени, индуцированных Ы-2-флюоренилацерамидом, отмечается 9 — 10-кратное снижение концентрации фибронектина [Магуаша Н. е! а!., 1988]. Изменения же содержания ламинина регистрируются во многих опухолях лишь на стадии инвазии [В!гешЬаи! Р. А.
е! а!., 1983]. В инвазивных карциномах легкого уменьшается концентрация коллагена 1У типа при появлении метастазов н увеличении размеров опухоли, а в инвазивных карциномах молочной железы снижаются содержание ламинина и отложения его в строме. Отсутствие ламннина в строме рака молочной железы коррелирует с низкой дифференцировкой опухоли, наличием метастазов и плохим прогнозом [СЬагр!и С. е! а1., 1986; Нцп! О., 1989]. В большинстве изученных опухолей отмечается снижение синтеза фибронектина, за исключением трансформированных клеток почек крысы [Р!анте!аЬег [..
С., Нупез! Е. О., 1989]. Однако несмотря на достижения последних лет в расшифровке молекулярных механизмов стромально-паренхиматозных взаимоотношений, оставались недостаточно ясными как роль склероза в канцерогенезе, так и морфогенез рака на фоне склероза. Перспектива решения этих вопросов наметилась после проведенных нами исследований опухолей двух локализаций, наиболее часто сочетающихся со склеротическими изменениями,— периферического рака легкого [Коган Е. А., 1989, 1991, 1992] и почечно-клеточного рака [Ганзен Т. Н., 1989, 1990].
Концепция «рака в рубцеь исторически связана с проблемой морфогенеза периферического рака легкого, которая по многим аспектам остается дискуссионной. Частота обнаружения рубцовых изменений при периферическом раке легкого различна и колеблется, по данным разных авторов, от 15 — 20'/ [АпегЬасЬ О. е! а!., 1979] до 80 — 95'/ [Напр! К., 1973]. Некоторые исследователи полагают, что склеротические изменения при периферическом раке легкого не первичны, а вторичны, т. е. развиваются при росте опухоли [Мафй О. А., Саг!е М. О., 1985, и др.].
Существующие разногласия могут быть объяснены тем, что авторы, как правило, изучали опухоли крупных размеров,'когда структуры, из которых развивается опухоль, уже разрушены, Поэтому предраковые изменения эпителия на периферии легкого, которые могли бы предшествовать развитию его периферического рака, систематически не изучались. С. ЕаеЬпгп и Н. Брепсег были первыми, кто обнаружил гиперплазированный эпителий по периферии и на территории очагов пневмосклероза и предположили, что этот эпителий может стать источником развития рака. Однако пока нет единого мнения о том, какие изменения эпителия на периферии легкого следует относить к предраковым.
Решению этого вопроса могло бы помочь комплексное изучение морфологических особенностей клеточных пролифератов и содержания в них ядерной ДНК и онкобелков. Нами установлено [Коган Е. А., !986 †19], что развитию периферического рака легкого предшествуют склеротические изменения в легких различной этиологии, чаще всего туберкулезной. Это доказано при изучении опухолей диаметром 0,5 — 3,0 см. Рубцовые изменения на периферии легкого следует считать фактором риска в отношении развития периферического рака легкого. Прн прогрессии опухоли разрушаются существующие рубцы, располагающиес» на «территории» опухоли [Коган Е. А., 1986 — 1991]. П Заыынп 161 Рис, 45.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
