М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 37
Текст из файла (страница 37)
Мелкоклеточный рак легкого отличается низким уровнем экспрессии, вплоть до ее отсутствия, а также усилением экспрессии при прогрессии опухоли, хотя в аденокарциноме легкого экспрессия онкогена и не коррелировала с метастазированием рака. В очагах регенерации эпителия, метаплазии и аденоматоза экспрессия газ обнаружена в 40,5;,' случаев, как правило, на более низком уровне по сравнению с таковой при раке легкого. Однако имеются отдельные наблюдения высокой экспрессии гена газ в очагах аденоматоза и овальных структурах с атипней эпителия, а также при выраженной дисплазии бронхиального эпителия.
Полученные данные показывают, что на стадии предрака повышение экспрессии газ чаще выявляется в очагах с железистой дифференцировкой клеток. Онкоген згс является первым онкогеном, выделенным в 1974 г. 150 из генома вируса саркомы кур Рауса. Протоонкоген згс локализуется у человека в'хромосоме ! и кодирует синтез онкобелка рр60згс, концентрирующегося на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны в местах зон адгезии и межклеточных контактов [ЯЬггкег К., йоЬгзсйпеЫег [., 1981; й!88 Е. А., 1982].
Онкобелок обладает тирозинкиназной активностью и может фосфорилировать белки цитоскелета клеток: актин, винкулин, тубулин и фимбрин [Неп1]егзоп ])., жоЬгзсЬпеЫег Т., 1987]. При этом разрушаются межклеточные контакты [Татосян А. Г. и др., 1986] и клетки приобретают черты морфологической атнпии, а трансформированные клетки получают способность давать метастазы [%88 Е. А. е( а!., 1982; Ейап 8. Р. е1 а]., 1987].
Описанные изменения наблюдаются в культуре эпителиальных клеток и отсутствуют в культуре фибробластов, не формирующих межклеточных контактов [%аггеп Б. 1., Наиде! 1.. М., Ь]е!зоп %. 3., 1988]. Исследователи, изучавшие структуру гена и транскрипцию РНК в опухолях человека, не обнаружили каких-либо изменений [Киселев Ф.
А.„Спитковский Д. Д., 1986]. При анализе тирозинкиназной активности онкобелка згс последний выявлялся в клетках рака молочной железы и сарком [уасоЬз СЬ., ЕиЬзап1ап Н., 1983]. Увеличение экспрессии с-згс регистрируется в культуре мелкоклеточного рака легкого с эндокринной дифференцнровкой клеток [Мейзйоа К. е( а!., 1987].
В результате проведенного нами исследования установлено, что продукт с-згс обнаруживается в цнтоплазме опухолевых клеток (рис. 42) в 63,3/ случаев рака легкого н в 33,3'7, случаев регенерации, метаплазии, дисплазии эпителия и аденоматоза. Экспрессия згс не коррелировала с метастазированием рака легкого, но а случаях регенераторных и днспластических изменений эпителия была достоверно ниже, чем прн раке легкого (р(0,05). Таким образом, анализ роли клеточных онкогенов в изменении межклеточных контактов при опухолевом росте показывает, что, во-первых, при опухолевом росте происходит активация многих клеточных онкогенов и начинается синтез ими онкобелков; вовторых, онкобелки регулируют межклеточные взаимодействия по аутокринному и паракринному пути между самими трансформированными клетками; в-третьих, секретнруемые онкобелки по паракринному пути воздействуют и на окружающие неопухолевые клетки, вызывая в них экспрессию немедленно реагирующих онкогенов с-]оз и с-п1ус; описанные взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками соединительной ткани, расположенными на границе с опухолью, лежат в основе формирования десмопластической реакции; в-четвертых, экспрессия клеточных онкогенов в опухолевых клетках отличается от экспрессии в регенерирующих и эмбриональных клетках не только количественно, но и качественно — изменяется локализация продукта клеточного онкогена, он появляется в клетках опухоли, гистогенетические предки которых не экспрессируют данный онкоген и не имеют рецепторов для его восприятия (с-з!з); в-пятых, активация клеточных Рис.
42. Продукт с-згс я опухолеамк клетках бронхиоло-аляяеолярного рака. Крностатнмй срез, непрямая иммунопероксидазная реакция, Х!000. онкогенов обеспечивает автономный, саморегулирующийся рост опухолевых клеток. Гены — супрессоры деления клеток. Гены — супрессоры клеточного деления (антионкогены) известны давно. Так, много лет назад сделано наблюдение, что трансформация легочных фибробластов ЯЧ40 (ДНК-содержащим вирусом) сопровождается облегчением перехода клеток в фазу 8 митотического цикла. Введение ингибитора рибосомной РНК пиримидинаминонуклеозида способствовало задержке нормальных фибробластов в фазе Оо Однако фибробласты, трансформированные вирусом, не реагировали на введение ингибнтора.
Позже было обнаружено, что большой Т-антиген вируса образует олнгомерный комплекс с клеточным фосфопротеином р53. Неизмененный р53 обладает способностью подавлять рост клеток. При мутации р53 и его связывании происходит стимуляция роста ткани !Р!и!ау С. А. е( а1., 19881. Ген, кодирующий синтез р53, отнесен к генам — супрессорам роста клеток, или антионкогенам !81цд21пзЫ Л. Р., !989]. Другим антионкогеном является йЬ-1, выделенный из ретинобластомы !1.ее %. е! а!., 1987; Рцп8 Я.
К. Т. е( а!., 1987!. Изучение белков, кодируемых этим геном, позволило установить, что один из его продуктов — р105йЬ вЂ” формирует комплекс с большим Т-антигеном ЗЧ40 н онкобелком Е1А аденовируса !%Ьу(е О. е( а!., 1986; ОесарПо 1. А. е( а!., 1988!. Следовательно, не г52 только потеря антнонкогена, но и его супрессня приводят к трансформации клеток. Инактивация р105ВЬ происходит под действием многих ДНК- содержащих вирусов: аденовнрусов, вирусов полномы н папнлломы человека, ЯУ40 [Пузоп В., 1989]. ДНК-содержащие вирусы оказывают на клетку двойное действие, обеспечивающее пролнферацию клеток — активацию протоонкогенов и блокирование антионкогенов.
Активация клеточных онкогенов н одновременная ннактнвацня антнонкогенов могут приводить к тому, что трансформированная клетка переходит из фазы О« в Оь а затем быстро из фазы О~ в Б и, вероятно, из фазы О2 в М. Это обеспечивает быструю пролиферацню без дифференцировки клеток. Факторы роста. В ходе опухолевого роста происходят различные изменения в системе фактора роста — чувствительная опухолевая клетка [Тараховский А. М., 1988; Ошпз1пр 1.. е1 а!., 1989; Ргапс!ез О. Е., Р!пзку С. М., 1989!.
Нередко в опухолях регистрируется усиление продукции факторов роста и одновременно синтез соответствующих рецепторов, что приводит к стимуляции роста опухоли по аутокринному механизму. Примером может служить мелкоклеточный рак легкого, при котором продуцируются бомбезин и рецепторы для него [%!а!е! .[., М1ппа 3. П., 1989[.
Введение антител к бомбезнну или блокаторов рецепторного сигнала тормозит либо останавливает пролнферацнм! клеток в тканевой культуре. При мелкоклеточном раке происходит усиление синтеза фактора роста и его рецепторов, в норме присущих эмбриональной легочной ткани. В опухолевых клетках может осуществляться синтез факторов роста и воспринимающих их рецепторов, нехарактерных для нормальных гистогенетических предшественников.
Так происходит с клетками некоторых эпителиальных опухолей, синтезирующих фактор роста тромбоцитарных пластинок и рецепторы для него. В нормальных тканях этот фактор вырабатывается и воспринимается клетками мезенхимального происхождения — фибробластами, миофибробластами, гладкомышечными и эндотелнальными клетками. В нормальном эпителни мочевого пузыря н легкого не обнаруживается ни фактора роста тромбоцитарных пластинок, нн рецепторов для него. Напротив, в соответствующих эпителиальных опухолях выявляется экспрессия и фактора роста и/нлн с-з15-аналога его В-цепи [Коган Е.
А., 1990, !991; Воза В., Ваше В. %., Во1чеп-Роре П. Е. е! а!., 1984[, и рецептора, правда, «усеченного»ь имеющего только цнтоплазматнческую часть. Последняя включает протеинкнназный домен, обеспечивающий аутофосфорилирование белка рецептора и фосфотрансферазную реакцию [Воза В. е! а1., 1986[.
Продукция факторов роста опухолевыми клетками может вызвать также активацию протоонкогенов и пролиферацию неопухолевых близлежащих клеток по паракринному пути. Может наблюдаться и извращенная реакция на действие фактора роста на 153 опухолевые клетки. Примером может служить пролиферация клеток рака легкого под действием ТФРи который в нормальной легочной ткани стимулирует плоскоклеточную дифференцировку бронхиального эпителия [Р[е)[ег А. М. А. е1 а1., 1989[. ЭФР и рецепторы для него обнаруживаются во многих злокачественных опухолях, таких как рак молочной железы, желудка, мочевого пузыря, кожи и легкого. В результате взаимодействия фактора роста и рецепторов в данных опухолях происходит аутокринная стимуляция роста [Кег(Ь М., Бко»8ааг1[ Роц!зеп Н., 1989[.
Кроме того, в немелкоклеточном раке легкого обнаружены «усеченные» рецепторы, несущие трансмембранный и цитоплазматический домены, гомологичные онкопротеину т-егЬВ [[)оипиаг1) ). е1 а!., 1984; Ка1пеа Н. А. е) а!., 1985[. Рецепторы для ЭФА взаимодействуют также с ТФР„и стимулируктг пролиферацию клеток бронхиального эпителия. Отмечается усиление синтеза ЭФР и его рецепторов для него при появлении метастазов рака [ВегаЬо!1г С.
е) а!., !984; Рап(аг!з Р. е( а1., 1985[. ТцФР и рецепторы для него выявляются преимущественно в опухолях мезенхимального происхождения, однако имеются и в некоторых эпителиальных опухолях (см. выше). Стимуляция роста опухоли при этом происходит как по аутокринному, так и паракринному пути. Секреция данного фактора опухолевыми клетками, а также ФРФ (фактора Фолькмана) могут иметь значение для стромообразования в опухоли и формирования десмопластической реакции. ТФР„взаимодействует с рецепторами для ЭФР и обнаруживается во многих опухолях человека (рак легкого, молочной и поджелудочной железы, рак толстой кишки и печени, рабдомиосаркома и меланома).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
