М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 36
Текст из файла (страница 36)
37) и в очагах аденоматоза и овальных структурах с атипией эпителия (рис. 38) — умеренной и приближалась к таковой при раке легкого. Известно три варианта клеточного онкогена шус: с-аус, Р1-п)ус (обнаружен только в геноме человека) и Ь-шус (впервые выявлен в мелкоклеточном раке легкого). О-шус локализуется в хро- 142 Рис. 36. продукт слоя в ядрах опухолевых клеток высокодифференцированной нейрозндокринной карциномы легкого. Криостатный срез, непрямая иммунопероксидазная реакция, Х400. мосоме 8 человека, Х-саус — в хромосоме 7, а Ь-шус — в хромосоме 1. Под влиянием продуктов генов шус клетка не выходит из митотического цикла.
Механизм стимуляции пролиферации клеток связывают с прямым действием онкобелков юус на ДНК клеток. Кроме того, не исключено, что через эти белки передаются сигмалы от факторов роста. Увеличение экспрессии с-шус на уровне РНК и белка выявлено при пролиферативных формах мастопатии [Брапс[Ыоз [3. А. е! а!., 1987], хроническом гастрите в очагах дисплазии желудочного эпителия [Айши 'тт'. Н. е! а!., 1987„С[с!!![га Р. Л.
е! а1., 1987]. С-шус является одним из наиболее часто экспрессируемых клеточных онкогенов в опухолях человека. Амплификация [х[-шус выявлена в нейробластоме человека [Беейег В. Е. е! а!., 1985[, с-шус — при хроническом миелолейкозе [ЕПсйзоп 3.
е! а1., 1983], раке молочной железы, желудка, кишечника и яичника, в остеосаркоме [Уойо!а 3. е! а!., 1986[. Транслокация с-шус регистрируется при лимфоме Беркитта [ЕПсйзоп Я. е! а1., 1983]. В клетках паренхнмы рака легкого обнаружены различные изменения онкогенов тус: амплификация с-тус в аденокарциноме легкого [Сйпе А., ВеПИога К., 1987], бронхиоло-альвеолярном раке [Ъ"ойо!а 3. е! а!., 198б], мелкоклеточном раке [Ба[сне!а К. е! а!., 1985]; амплификация [.-шус — в культуре мелкоклеточного рака 143 Рис. 37. Продукт с-йм в ядрах клеток бронхиального апителия при выраженной дисплазии. а — парафиновый срез, окраска гематоксилином и зозином; б — то же наблюдение, криостатный срез, непрямая иммунопероксидазнвя реакция, Х400.
144 Рис. 38. Продукт с-1оз в ядрах атнпичных эпителиальных клеток овальных структур в рубце легкого. а — парафиновый срез, окраска гематоксилнном и аозином; б — то же наблюдение, криостатиый срез, непрямая иммунопероксидазная реакция, Х320. 10 Зьь Н ЫП 145 легкого [Нап Н.
М. е! а1., 1985[, амплифнкацня Х-шус — в отдельных случаях аденокарциномы легкого [Бакзе!!а К. е! а!., 198б[ и в культуре мелкоклеточного рака легкого [Вгоохз В. ). е! а1., 1987[. Мы обнаружили, что белковые продукты с-шус и [.-аус в виде гранул и аморфного материала могут откладываться как в ядрах, так и цитоплазме опухолевых клеток (рис. 39). Причем в парафиновых срезах чаще выявляется цитоплазматическая локализация продукта, что совпадает с данными других авторов [А!!цш %. Н. е! а1., 1987; )опез е! а1., 1987[.
Для всех гистологических типов рака легкого характерна высокая экспрессия с-шус, выявляемая в !00 , случаев. При низко- дифференцированных опухолях, в частности при мелкоклеточном раке с нейроэндокринной дифференцировкой, выявлена положительная достоверная корреляция экспрессии с-шус и [.-шус со стадией опухолевой прогрессии. В строме рака легкого также обнаруживается продукт с-шус, особенно в очагах десмопластнческой реакции, в пролиферирунзщих фибробластах, миофибробластах, что, вероятно, является результатом паракринного влияния опухолевых клеток на клетки соединительной ткани через продукцию ими факторов роста (факторов роста фнбробластов и тромбоцитарных пластинок).
Таким образом, опухолевые клетки опосредованно могут воздействовать на экспрессию клеточных онкогенов нормальными окружающими опухоль клетками и клетками стромы опухоли. Повышение экспрессии онкогенов с-(оз и с-шус происходит в ответ на мнтогенное воздействие опухолевых клеток на окружающие ткани. В очагах регенерации эпителия, метаплазии, дисплазии и аденоматоза экспрессия с-аус выявлена нами в 29,7'/ случаев в основном в очагах пролиферации с атипией клеток.
Уровень экспрессии с-шус был достоверно ниже, чем при раке легкого (р(0,05). Однако в трех случаях аденоматоза с атипией эпителия обнаружена высокая экспрессия с-шус, сопоставимая с таковой при раке легкого. Протоонкоген смйз локализуется у человека в хромосоме 22 и экспрессирует белок, который по аминокислотному составу идентичен В-цепи ТцФР. Вирусный онкобелок р28з!з обнаруживается в цитоплазме клеток, трансформированных вирусом саркомы шерстистых обезьян, имеющих ген т-з!з, а также на внутренней и внешней стороне цитоплазматической мембраны этих клеток. С-з!з взаимодействует с рецепторами для ТцФР и способен стимулировать пролиферацию чувствительных к нему клеток [Татосян А.
Г., Тополь Л. 3., Семенова Л. А., 1986[ и нх злокачественную трансформацию (фибробластов, гладкомышечных н глиальных клеток). Однако продукт с-з!з может вызывать трансформацию и эпнтелиальных клеток, не имеющих в норме рецепторов для данного белка, а также стимулировать рост уже трансформированных эпителиальных клеток [Вояеп-Роре О. Р., Уо8е! А., Коза К., 1984[. Предполагают, что продукт гена с-з!з может ыь Рнс.
39. Продукт с-ыус в ядрах опухолевых клеток высокодифференцировзнной аденокарциномы легкою. а — парафиновый срез, окраска гематоксилнном и зозином; б -- то же наблюдение, криостатный срез, непрямая иммунопероксидазная реакция, Х400. 1О 147 индуцировать трансформацию клеток и другим путем, минуя рецепторы, а также, что в трансформированных клетках существуют дефектные, усеченные рецепторы, имеющие только внутримембранную и цитоплазматическую части [Возя В., Ва)пе В. %., Вочеп-Роре О. Е., 1986]. Установлено, что продукт с-з!з располагается как в цитоплазме, так и жидкости, секретируемой опухолевыми клетками.
Кроме того, в отдельных случаях наблюдалась ядрышковая локализация продукта реакции (рис. 40). Экспрессия смйз выявлена нами в 84,4~» случаев рака легкого. В клетках плоскоклеточного рака преобладала низкая экспрессия, а в аденокарциноме и мелкоклеточном раке — высокая. Онкобелок смйз обнаружен также в цитоплазме клеток стромы (фибробластах, миофибробластах, эндотелиальных клетках новообразованных сосудов), особенно в очагах десмопластической реакции. Полученные данные подтверждают наше предположение о том, что экспрессия онкогенов в клетках стромы, вероятнее всего, инициируется митогенетическим влиянием опухолевых клеток и опосредуется через секрецию ими различных митогенных сигналов, один из которых — аналог фактора роста тромбоцитарных пластинок смйз — нам удалось зарегистрировать как в опухолевых клетках, так и их секрете, а также в клетках неопухолевой природы, расположенных в непосредственной близости от опухоли.
В очагах регенерации эпителия, метаплазии, дисплазни и аденоматоза слабая экспрессии с-з!з выявлена в 21,4'7, случаев. Причем ее уровень был достоверно ниже, чем при раке легкого (0,1)р»0,025). Известны восемь протоонкогенов семейства газ, локализующихся у человека в различных хромосомах: К1-газ! (хромосома 6), К)-газ2 (хромосома 12), На-газ! (хромосома 11), На-газ2 (хромосома Х), Н-газ (хромосома 1), на-газ, гйо н го! (ЯопоЬе А., 199!!. Клеточные онкогены газ кодируют синтез онкобелка р21газ. Последний обнаруживается на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны, с которой он связан СООН-концом, являющимся «носителем» трансформирующих свойств белка.
Белок р21газ оказывает имморталнзирующее и трансформирующее действие. В'опухолях человека обнаружены активация протоонкогенов путем точечных мутаций Н-газ при остром миелолейкозе !Воз ). Ь. е! а!., 1985), делеции На-газ в карциномах толстой кишки и яичника !Уойо(а 3.
е( а!., 19861, амплнфнкации К1-газ в карциномах толстой кишки и раке легкого !0ег С. «., Соорег 3. М., 1983; Уоко1а з. е( а!., 1986!. Повышенная экспрессия К)-газ регистрируется в карциномах желудка и кишечника !Схегп)ак В. е( а!., 1987), нейробластомах !Танака Т. е! а!., 1988!. Также наблюдаются аллельная делеция и усиление экспрессии На-газ при немелкоклеточном раке легкого !1.1111е С. Р.
е( а1., 1983; Уо)со1а 3. е! а1., 1986; Сйпе М. 1., Ва111!ога Н., 1987!. В клетках мелкоклеточного рака легкого р21газ не найден !Татосян А. Г. и др., 1986!. Гены газ могут вызывать нервную дифференцировку в клетках феохромоцитомы линии РС12, что сопровождается прекращением ыз Рис. 40. Продукт с-ыз в цитоплазме опухолевых клеток бронхиолоальвеолярного рака. а — парафиновый орех окраска гематоксилнном и зозином, 14400; б — то же на- блюдение, криостатный срез, непрямая иммуноперокгидазная реакция, Х200. 149 Рис.
41. Продукт с-гая а цитоплазме опухолеяых клеток бронхиоло-альаеолярного рака. Криостатный срез, непрямая иммунопероксидазная реакция, Х!000. деления клеток [!х!ода Н. е1 а!., 1985; Найай й. е! а!., 1986[. Особое значение придают активации этих генов при метастазировании опухолей [Наг1 !. к., Соос!е гк. 1., %!!зоп К. Ч., 1989[. Иммуногистохимически продукт гена газ выявляется в цито- плазме опухолевых клеток на внутренней стороне цитоплазматической мембраны (рис. 41). В клетках паренхимы рака легкого экспрессия газ зарегистрирована в 75,8 Г, случаев н колеблется в широких пределах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
