М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 32
Текст из файла (страница 32)
С !983 г. ИФНт был известен как фактор, усиливающий экс- 123 прессию Н1 А П класса на макрофагах. Кроме того, было высказано предположение, что ИФН, способен индуцировать подобную экспрессию на тиреоцитах (тиреоидных эпителиальных и фолликулярных клетках) и других клетках-мишенях. Позже была подтверждена роль ИФН, как индуктора экспрессии Н1.А П класса, но только для тиреоцитов ]То1Ы Р. е! а!., 1985]. Для других клеток-мишеней, таких как островковые клетки поджелудочной железы, требуется индукция ИФН„ синергичная с индукцней ФНО, и ИЛ-1 ]Рц]о]-Вогге!! С.
А. е1 а1., 1987]. Другие медиаторы не Т-клеточного происхождения также могут модулировать экспрессию НЬА П класса. Так, тиреоидстнмулирующий гормон и ФНО, усиливают эту экспрессию, индуцированную ИФН„в то время как ЭФР и ТФР„ее ингибируют ]То4Ы Р. е! а1., 1988]. Персистенция активации Т-лимфоцитов поддерживается факторами, находящимися в иммунокомпетентной ткани. Так, у больных ревматоидным артритом наряду с повышенной экспрессией Н1.А П класса отмечено увеличение продукции ИЛ-2р.
У этих же пациентов найден высокий уровень мРНК для синтеза ИЛ-2 ]Вне)1ап М. 3. е! а1., 1988]. Антитела к ИЛ-2р тормозят пролиферацию Т-клеток у этих больных. Медиаторы, усиливающие представление антигена и Т-клеточную активацию, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО„тоже найдены в иммунокомпетентной ткани у больных ревматоидным артритом и миастенией ]Н1гапо О. е! а1., 1988]. Изучение механизмов аутоиммунизации важно не только для клиники, но и для понимания способов нормальной регуляции иммунной системы. К сожалению, анализ экспрессии НЬА П класса и распределения цитокинов в ткани человека не всегда возможен.
Поэтому при изучении механизмов аутоиммунизации широко используются экспериментальные модели. Большинство проводимых исследований направлено на изучение патологии Т- и В-клеток. Дефекты макрофагов, играющих важную роль в развитии иммунного ответа и являющихся главным источником некоторых цитокинов, практически не описаны. Среди этих цитокинов ИЛ-1, ИЛ-б и ФНО„, являющиеся провоспалительными медиаторами, играют важную роль в развитии ряда аутоиммунных заболеваний. Поскольку все цитокины, взаимодействуя между собой, образуют единую рабочую сеть, то ослабление или усиление продукции отдельных цитокинов, особенно таких как ИЛ-1 н ИЛ-б, обладающих плейотропными свойствами, приводит к дисбалансу цитокиновой сети. Последний может служить важной предпосылкой для развития аутоиммунных заболеваний.
Так, у мышей линий )1!ХВ/% Р1 и МВЬ/!рг со спонтанным развитием системной красной волчанки обнаружено прогрессивное уменьшение продукции ИЛ-1 и ИЛ-6, имеющее селективный характер и не сопровождающееся снижением общего синтеза других индуцибельных белковых молекул. Этот дефект внутримакрофагальный, что приводит к падению продукции ИЛ-! и ИЛ-6 на фоне нормальной секреции ФНО, ]Ьет!пе 1., Наг!яе!! Р., Ве]- !ег Р. 1., 1991].
Уменьшение продукции ИЛ-1 и ИЛ-б сопровож- дается снижением уровня соответствующих мРНК, что может быть результатом изначального уменьшения генной транскрипции или усиления деградации мРНК. Не исключено, что оба механизма вовлечены в этот процесс. Дисбаланс продукции макрофагальных цитокинов может способствовать развитию аутоиммунных процессов и, возможно, отра- жает дйсрегуляторные нарушения иммунной системы. В этом случае возникающий дисбаланс цитокинов можно рассматривать как маркер дефекта иммунной системы и предрасположенности к аутоиммунизации. — Говоря о механизмах аутонммунизации, следует упомянуть и такое явление, как программированная физиологическая клеточная смерть, или апоптоз.
Цитотоксическое действие глюкокортикоидов на незрелые тимоциты и ФН΄— на чувствительные малигнизированные клетки является результатом апоптоза. Он также опосредует удаление пула аутореактивных и нефункционирующих незрелых лимфоцитов. Апоптоз передок и имеет характерные морфологические признаки: конденсация хроматина на ядернои мембране, перетяжка цитоплазмы с сохранением клеточных органелл, бтделение от соседних клеток, ядерное и цитоплазматическое почкование с формированием мембранно-связанных фрагментов, известных как апоптозные тела, которые быстро фагоцитируются соседними паренхиматозными клетками или макрофагами. Переваривание апоптозных клеток макрофагами не индуцирует выделение протеолитических ферментов и токсических свободных радикалов. Фрагментация клеток происходит без вытекания клеточного содержимого во внеклеточное пространство, воспалительная реакция не развивается.
Апоптоз сопровохсдается увеличением содержания цитозольного кальция. Кальций может активировать латентные ферменты, способствующие структурным изменениям, наблюдаемым при апоптозе. Среди этих ферментов выделяют кальцийзависимую ядерную эндонуклеазу, которая инвариабельно очищает ДНК и трансглутаминазу, связывающуюся с цитозольными пептидами [Сагзоп Р. А., В1Ье!го О. М., 19931. Кальцийзависимые протеазы также могут вызывать разрушение цитоскелета. Апоптоз является эффективным способом удаления клеток с генетическими повреждениями. Пока неизвестны факторы, обусловливающие прохождение клетками стадии апоптоза после повреждения, репарации или длительного клеточного цикла. Парадоксально, но некоторые онкогены, стимулирующие клеточное деление, такие как с-шус, играют важную роль в апоптозе.
Отмечено раннее увеличение концентрации с-шус РНК и белка при апоптозе, а чрезмерная экспрессия этого онкогена вызывает апоптоз фибробластов 1Етап О. е1 а|., 19921. Другой онкоген Ьс!-2 является распространенным «супрессором клеточной смерти» и непосредственно регулирует апоптоз. Все гемопоэтические и лимфоидные клетки, многие эпителиальные клетки и нейроны содержат Ьс!-2-белок, выявляемый преимущественно в митохондриаль- ~гз парли»иыа отлмул Чял, Зг Втооичиый отимул пролез«рация О0 Рие. 26.
Взаимодействие различ- има (ояко)геиов при регуляции клеточиой пролиферации и апоп- тоза. 126 ных мембранах, ядре и эндоплазматическом ретикулуме. Высокие концентрации Ы-2 защищают клетки от апоптоза, индуцированного с-птус [В!ззопене К. Р. е! а!., 1992[. Опухолесупрессорный ген р53, подавляющий клеточный цикл до начала репликацин ДИК, в другой ситуации действует как прямой «апоптоген», т. е. ген, вызывающий апоптоз. Взаимодействие между промоторными онкогенами (такими как с-шус) и генами Ы-2 и р53 может регулировать апоптоз (рис. 2бЕ В физиологических условиях незрелые лимфоциты, связывающиеся с аутоантителами, погибают в результате апоптоза [Со[в(ейт.Р., О!сшз О. М., СоЬеп Я. 3.
е! а1., 1991; СоЬеп 3. Я. е! а1., 1992[. Однако дефекты удаления этих лимфоцитов посредством апоптоза могут приводить к развитию аутоиммунизации. !рг-мутация у мышей вызывает пролиферацию лимфоцитов и развитие системной красной волчанки. Ген [рг кодирует синтез белка клеточной мембраны, известный как АРО-! или Раз [%а!апаЬе-Рц[тцпайа К. е! а[., 1992[.
Антитела к АРО-!/Раз вызывают апоптоз незрелых Т-лимфоцитов. Эндогенным лигандом для рецептора АРО-1/Раз может быть продукт гена я!д [СоЬеп Р. Ео Е!зепЬегя К. А., 1992[. Генетический дефицит гена я[з[ может вызывать пролиферацию лимфоцитов и развитие волчанки. Поскольку в организме !рг-мышей не экспрессируется рецептор АРО-1/Раз, а у к[6-мышей может не продуцироваться лиганд АРО-1/Раз, происходит неэффективное удаление аутореактивных Т-лимфоцитов. Больные системной красной волчанкой не имеют мутаций в человеческом аналоге мышиного гена [рг, хотя в их лимфоцитах повышена концентрация Ьс!-2. У мышей одной из линий с генетически «встроенной» сверх- продукцией Ьс!-2 развивался иммунокомплексный нефрит [Вапг[а [т[.
К. е! а[., 1992[. Таким образом, апоптоз может быть одним из механизмов, регулирующих развитие аутоиммунизации. Итак, аутоиммунизация является многофакторным процессом, обусловленным: ненормальной экспрессией некоторых поверхностных молекул, обеспечивающих взаимодействие клеток иммуй: ной системы; дисбалансом продукции цитокинов, регулирующих экспрессию больии«истаа.поверхностных рецепторов; нарушением взаимодействия онкогенов, регулйрующих 'апоптоз; особенностями генотипа; природой повреждающего агента и рядом других факторов. з.з. мяжиляточиыя вэяимодяйствия пви опххолявом зостя Несмотря иа длительную историю и актуальность проблемы, пока нет единого понимания и 'определения, что же такое злокачественная опухоль.
В. А. %!!!!з (1967) определяет опухоль как «патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняется даже после прекращения действия факторов, его вызывающих». ). А. Еячпй (1940) и Н. С. Рйо( (198б) относят неоплазию к «наследственно поврежденному автономному росту тканиы А. И. Струков и В. В.
Серов (!985) дают дефиницию опухоли как «патологическому процессу, характеризующемуся безудержным размножением клеток... размножение клеток при опухоли не подчиняется регуляторным влияниям организма. Автономный, илн бесконтрольный, рост — первое из основных свойств опухоли». Однако все авторы отмечают, что кардинальным свойством опухоли является способность к бескоптпольному росту, ее автономность. Но автономность опухоли не следует понимать как полную ее независимость от окружающей среды.
Опухолевые клетки должны получать из кровотока питатедьные вещества и кислород для своего существования, иначе они погибают, и в опухоли развиваются очаги некроза. Кроме того, опухолевые клетки испытывают постоянное воздействие окружйтощих нормальных клеток, элементов ЭЦМ, иммунной системы, различных цитокинов.
Сами опухолевые клетки также постоянно продуцируют различные метаболнты, токсические вещества, онкобелки, факторы роста, гормоны„воздействующие на организм— носитель опухоли. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолью способности к самоулравлению в результате нарушения взаимодействия с организмом-опухоленосителем !'1Ра1(ег Я. В., 1згае! М. 8., 1987]. В основе автономности опухоли лежат взаимодействия между самими опухолевыми клетками, опухолевыми клетками и элементами стромы, опухолевыми клетками и регуляторными системами и неизмененными тканями организма-опухаленосителя.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
