М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 33
Текст из файла (страница 33)
При этом происходят нарушения межклеточных взаимодействий на разных уровнях: опухолевая клетка — опухолевая клетка, опухолевая клетка— элементы стромы и компоненты ЭЦМ стромы опухоли и сохранной прилежащей к опухоли ткани, опухолевая клетка — иммунная, эндокринная и нервная регуляция. Перечисленные нарушения осуществляются за счет не только непосредственных межклеточных контактов и контактов опухолевая клетка — компоненты ЭЦМ, но и ауто-, пара- и эндокринных воздействий онкобелков и цитокинов (факторов роста, ФНО„ интерферонов н др.). 127 Одна из основных причин нарушения межклеточных взаимодействий при опухолевом росте — это геномные и/или эпигеномные перестройки в опухолевой клетке, ведущие к изменению ее структуры и функции.
Характер нарушений межклеточных взаимодействий в опухоли постоянно меняется в ходе опухолевой прогрессии. При этом автономность опухоли достигает максимума на стадии метастазирования. 3.3.1. Струитурно-фунициональные и молекулярно-генетичесиие особенности опухолевых клеток Структурно-функциональные и молекулярно-генетические изменения в опухолевых клетках являются одной из основных причин и следствием нарушений межклеточных взаимодействий при опухолевом росте. Они затрагивают все основные клеточные структуры: ядро, ядерную мембрану, цитоплазматнческую мембрану,межклеточные контакты, цитоскелет, митохондрии, лизосомы и др.
3.3.1.1. Ядра опухопевых клеток Патология ядра клетки влечет за собой патологию периферии— цитоплазмы и цитоплазматической мембраны. Следствием этого являются нарушения взаимодействий опухолевых клеток между собой, а также с окружающими клетками и тканями. И, наоборот, нарушения взаимодействий клетки с окружением вызывают изменения в цитоплазме и ядре. Правда, не всегда удается зафиксировать эти изменения, поскольку на ранних этапах они проявляются, как правило, на молекулярно-генетическом уровне. Последнее может быть проиллюстрировано работой немедленно реагирующих генов, отвечающих в течение нескольких минут на воздействия на клетку факторов роста, онкобелков, гормонов, гипоксии, перекиси водорода, когда изменения с помощью световой и электронной микроскопии не регистрируются. Ядра опухолевых клеток имеют, как правило, большие размеры и измененную структуру хроматнна.
Увеличение размеров связывают с процессами эндоредупликации ДНК, эндомитозом, увеличением числа хромосом, которое сочетается с полиморфизмом ядер и повышением ядерно-цитоплазматического соотношения. Нарушение структуры хроматина в опухолевых клетках связано с неупорядоченным расположением хроматина и конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой (рис. 27К При этом увеличизается количество гетерохроматина по сравнению с эухроматином.
Такое изменение соотношения типов хроматина может служить косвенным признаком повреждения генома опухолевой клетки, поскольку известно, что гетерохроматину соответствует неактивная ДНК, а эухроматину — активная 1Огееп Х. Р. О., Тау1ог П. 8., антант В. %., 19891. Поскольку основной функцией опухолевой клетки является активный рост и размножение, то для ее жизнедеятельности достаточна активность генов, отвеча- 128 рис. 2К Электронограмма. Неупорядоченное расположение хроматина в ядре опухолевой клетки, конденсация его под кариолеммой, относительное увеличение количества гетерохроматина. Вмсскодифференцированная неироэндокринная карцинома легкого.
х8000 1электронно-микроскопическое исследование С. М. Секамовой и Е. А, Коган (в разделе 3.311. ющих только за эти функции. Признаком усиленного размножения опухолевых клеток служат также многочисленные фигуры мнтозов, в том числе патологических. В ядрах иногда обнаруживаются разнообразные включения, часто специфичные для определенного типа опухолей: вирусные частицы, внутрнядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты и карманы ядерной мембраны. Изменения ядрышкового аппарата заключаются в увеличении количества и/нли размеров ядрышек, появлении «персистирующих» ядрышек, не исчезающих во время митоза.
В последние годы привлекает внимание патология ядрышкового организатора. Он соответствует участку ядрышка, где сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную РНК, и при электронной микроскопии имеет вид электронно-плотной фибриллярной области. Увеличение площади ядрышкового организатора отражает усиление и, вероятно, нарушение процесса образования рибосом и синтеза белка в клетке 1'Огееп Х. Р. О., 81ап1 О. %., Тау!ог Р. Во 19891. Ядерная мембрана отделяет генетический аппарат клетки от цитоплазмы. Важнейшей частью ядерной мембраны являются ядерные поры (рис.
28), функция которых связана с транспортом матричной мРНК, рибосом из ядра в цитоплазму, а также ядерных ! 29 9 з,*няни Рис. 2З. Электронограмма. ядерные поры (яП) в ядре недифференцированной раковой клетки крупноклетоиного рака легкого. х10 000. белков-регуляторов в ядро. В некоторых опухолях отмечается значительная редукция пор, что может приводить к нарушению взаимодействий между ядром и цитоплазмой и вторично — к изменениям межклеточных взаимодействий. Прн этом формируются активно функционирующее ядро и «ленивая» цитоплазма. Гиперактивность ядра в данной ситуации, вероятно, является ответной компенсаторной реакцией на редукцнкг яДЕРных пор $) 1З)гоа М., Репояй10-Рге1зег С. Ч., !986). Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток можно сравнить с видимой частью айсберга, составляющей лишь его малую часть.
Ббльшая же часть известных изменений происходит на молекулярно-генетическом уровне и составляет основную, невидимую, подводную часть айсберга. Эти изменения изучаются с помощью специальных морфологических методов (гисто- и цитохимии, иммуногистохимии, электронной иммуногистохимин), биохимии, молекулярной биологии, генного и хромосомного анализа. К наиболее важным генным и хромосомным нарушениям в опухолях относятся: хромосомные аберрации 1количественные изменения и структурные нарушения хромосом), генетичесхая нестабильность вследствие нарушенной репарации ДНК, активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены; инактивация генов-супрессоров роста — антионкогенов. Хромосомные аберрации представлены потерей или избытком 130 каких-либо хромосом (анеуплоидии), кольцевидными хромосомами, полиплоидией, реципрокными транслокациями, делециями и дупликациями.
Реципрокная транслокация происходит за счет перемещения участков одной хромосомы на другую без потери генетической информации. В новом месте транслоцированные гены могут попасть под влияние энхансеров или супрессоров, что иногда приводит к злокачественной трансформацИи клетки. Классическим примером реципрокной транслокации участков хромосом прн опухолевом росте являются лимфома Беркитта и хронический лимфолейкоз ]Со1гап В. 8., Кшпаг Ч., ВоЬЫп 8. 1... 1989]. При лимфоме Беркитта участок хромосомы 8 перемещается на хромосому 14, где он примыкает к комплексу генов, кодирующих синтез тяжелых цепей молекул иммуноглобулинов.
Транслоцированный участок хромосомы 8 содержит протоонкоген с-шус, который, с одной стороны, попадает под влияние соседних активно функционирующих генов, а, с другой, теряет связь с соответствующим супрессорным геном. В результате происходят активация с-шус и развитие лимфомы. При хроническом миелолейкозе участок хромосомы 9, содержащий протоонкоген с-аЫ, перемещается на хромосому 22. В результате протоонкоген с-аЫ оказывается вблизи активно транскрибируемого локуса Х-цепи и активируется.
Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала. Примером может служить делеция в хромосоме 1! при опухоли Вильмса и в хромосоме 13— при ретинобластоме ]Кпцдзоп А., 1983], а также при менингиомах, раке легкого и предлейкозе у человека ]Ыояе]! Р. С., 1982; ЧЧап8- Реп8 .!. е( а!., 1982]. При предлейкозе хромосомные делеции могут опережать на несколько лет развитие лейкоза.
Такое запаздывание развития опухоли по отношению к геномным перестройкам может иметь несколько объяснений. Во-первых, при утере части генов может происходить компенсация за счет сохранившихся парных гомологичных генов. Во-вторых, процесс злокачественной трансформации клетки обеспечивается изменениями не одного, а несколько групп генов — активаторов и супрессоров роста, что, как правило, не происходит одновременно. Поэтому процесс злокачественной трансформации клеток обычно многоступенчатый ]Коган А. Х., 1991; %е]ИЬег8 В.
А., 1989]. Увеличение числа хромосом или их сегментов может сочетаться с транслокацией и делециейг Например, при хроническом миелолейкозе в стадии обострения наблюдаются полисомня по хромосомам 8, 17 и 19; Филадельфийская хромосома (результат транс- локации 9!22), что обычно коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [] |зггош М., Репой!!о-Рге]зег С., 1986].
Нарушения в репарации ДНК также могут служить причиной генетической нестабильности, мутаций и приводить к злокачественной трансформации клеток. В нормальных клетках существует система репарации ДНК, осуществляющая контроль за генетическим гомеостазом. При появлении измененных участков ДНК пм происходят их распознавание н эксцизия с помощью рестриктирующих эндонуклеаз, а затем синтез нормального участка ДНК при участии ДНК-полимеразы и встраивание в цепь ДНК восстановленного участка под действием лигазы.
Известны наследуемые синдромы, при которых нарушен механизм репарации ДНК и часто возникают опухоли [Ь~з1гош М, Б., Репоййо-Рге1зег С. М., 1986[. Одним из ярких примеров этого служит пигментная ксеродерма, при которой нередко развиваются различные опухоли кожи, в том числе и рак. Возникновение опухолей кожи при данном заболевании связано с отсутствием рестриктирующих эндонуклеаз, осуществляющих в норме эксцизию поврежденных ультрафиолетом участков ДНК, где образуются тимидиновые димеры.
Увеличение частоты неоплазии с возрастом также связывают не только с накоплением при этом мутаций в геноме клеток, но и с возрастным нарушением системы репарации ДНК в клетках пожилых людей [Атез В. Хч 1989[. Ключевым вариантом повреждения генома клетки при ее злокачественной трансформации являются активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены. Онкогенм — гены вирусов, способнме превращать нормальную клетку в опухолевую. Протоонкогенм — нормальнме гены клеток, активация котормх может выЗывать неопластическую трансформацию. Активированные пратоонкогенм назмваются клеточными онкогенамн. Протоонкогенм и вируСные онкагены имеют очень близкую структуру, гомологичнм по определенным участкам нуклеотиднмх последовательностей, но все же неидентичны. Полагают, что онкогенм вирусов произошли из протоонкогенов клеток млекопитак1щих путем их присоединения к кодирующему и регуляторному генам вирусов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
