М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Гетеродимер АВ ТцФР оказывает только маргинальное действие на синтез коллагена. Роль других цитокинов, таких как ИЛ-1 и мв ФНО„, в синтезе коллагена обсуждается. ИЛ-1!) не стимулирует синтез коллагена, но в ряде исследований показано его усиливающее или ингибируктщее влияние на активность протеиназ, приводящих к накоплению ЭЦМ (Кочасз Е.
л., 1991]. Сообщения некоторых авторов свидетельствуют об усиливающем действии ФНО. на синтез коллагена, другие — о его супрессорном действии. Такие диаметрально противоположные результаты получены, очевидно, из-за использования авторами различных тест-систем для оценки синтеза коллагена. Особенности микроокружения в каждом конкретном случае могут модулировать биологические эффекты того или иного цитокина. ИФН, действует на транскрнпционном уровне, блокируя экспрессию гена коллагена, и может выступать в качестве эндогенного медиатора, завершающего накопление коллагена в зоне повреждения.
т а бл и ц а 4. действие цитокииов иа рост фибробластов и ик метаболизм !Кочасв Е. К, !99!1. Индукция ТФРв синтеза компонентов внеклеточного матрикса приводит к появлению в зоне повреждения значительных количеств фибронектина и протеогликанов (бигликана и декорина). Кроме того, в ЭЦМ появляются компоненты внеклеточного матрикса, которые отсутствуют в неповрежденной нормальной ткани, например, тенасцин, модулирующий эпнтелиально-мезенхимальные взаимодействия, одна из изоформ фибронектина Е0-А (экстрадомен А), возникающая в результате альтернативного сплайсинга мРНК (Ва(за Е. е( а1., 1988!. Добавление !и чйго нейтрализующих антител к ТФРв подавляло до 80% синтез протеогликанов и фибронектина и уменьшало развитие склеротических процессов 1и ч1чо.
Кроме того, отдельные компоненты, накапливающиеся в ЭЦМ (такие как декорин), связываясь с ТФРв, нейтрализуют его биологическую активность (Уава8цсЫ У., Мапл 1). М., Вцоз1аЫ! Е., 1990), оказывая обратное влияние. Таким образом, декорин, выступая в роли антагониста ТФРв, явля- 119 ю = =ВРЕМЯ в ПРОЛИФЕРАЦИЯ ФИБРОБЛАСТОВ ци ЕНТОВВНЕКЛЕТ Ч- ного мйтриксА ПОВРЕЖДЕНИЕ ТКАНИ Синтез внекнетоннсто ивФиксе йтибинн» протеки экспрессии интвФинов текснс ивчкцкиов Рис. 23. Процесс рецаративной регенерации. фб — фибробласт, тц . тромбоцит, Мф — макрофаг.
3.1.2.3, Ремодепнрованне внекпеточного матрнкса В обеспечении процесса репаративной регенерации важная роль принадлежит плазминоген/плазминовой системе, поддерживающей нормальную деградацию ЭЦМ [Чакка!1! 5.-Р., Карр!По А.-Р., Ве- 120 ется его естественным модулятором, нейтрализующим действие эндогенного и экзогенного ТФРр. В процессе иммунологического или механического повреждения в результате дегрануляции тромбоцитов и моноцитов/макрофагов происходит местное выделение ТФРр и ТцФР (рис. 23).
ТцФР модулирует пролиферацию мезенхимальных клеток, в частности фибробластов. ТФРр вызывает усиление экспрессии гена ТФРр в клетках-мишенях и влияет на продукцию ими других цитокинов, таких как ТцФР, ИЛ-1, ФНОч ФРФ и ЭФР. ТФРр является мощным хемоаттрактантом для моноцитов/макрофагов. Инфильтрация зоны повреждения моноцитами/макрофагами приводит к дополнительной продукции ТФРр и выраженному накоплению компонентов внеклеточного матрикса. Одновременно ТФРр блокирует процесс деградации ЭЦМ путем снижения синтеза протеаз и увеличения уровня ингибиторов протеаз [Ес!тцагг!з О. К.
е! а!., !987; [.а![го М. е! а!., 1987[. ТФРр усиливает также плотность интегринов и изменяет их качественное соотношение на поверхности клеток в сторону усиления адгезии к ЭЦМ [18по!х К. А., Мезза8це 3., 1987[. Все эти процессы способствуют репарации поврежденной ткани, Однако существует и обратная сторона биологических воздействий ТФРК. индукцня накопления компонентов внеклеточного матрикса в зоне повреждения из адаптивной реакции может «перерастать» в патологическую, приводя к развитию фиброза или рубца. Спустя определенный промежуток времени экспрессия гена ТФРр в клетках зоны повреждения исчезает, уменьшается синтез компонентов внеклеточного матрикса и начинается процесс их деградации.
С н1ел тол Летинвили Глюнснасти- нсиан ИЛ-1 ФНО тсиление Снимание тдл Рис. 24. Взаимодействие факторов, влимонлик на активность мсталлопротеиназ (МР1 (Раиса М. с1 а1., 1992). 121 Вп Р., 19911. Разрушение ЭЦМ является двухэтапным процессом и начинается с ферментативного или физического повреждения (например, радикалами кислорода) экстрацеллюлярного матрикса с последующим эндоцитозом поврежденных компонентов и перевариванием их лизосомными протеазами, такими как катепсины В, (. и Р. Серино- и металлопротеиназы играют важную роль на первом этапе, поскольку они активны при нейтральном значении рН и секретируются клетками непосредственно 1и я1н. Несмотря на то что все четыре семейства протеиназ (аспартатных, цистеиновых, сериновых и металло-типа) способны разрушать матриксные молекулы, только серии- и металлопротеиназы вовлекаются в плазминогентлплазминовый каскад.
Металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, стромолизин) способны катаболизировать все основные компоненты ЭЦМ и играют ведущую роль в его ремоделировании в норме и при заживлении ран (риС. 24). Поэтому неудивительно, что существуют многочисленные механизмы, контролирующие активность металлопротеиназ и действующие на разных уровнях, включая синтез и секрецию, активацию во внеклеточном пространстве вблизи субстрата, который они способны разрушить, ингибирование комп- лексом активированных ферментов с естественными ингибиторами, такими как Т1МР.
Синтез и секреция прометаллоп)[отеиназ и Т1МР регулируются некоторыми факторами роста, гормонами, а также форболовым эфиром. ИЛ-1[) и ФНО, являются наиболее сильными индукторами. Наибольшее число исследований, посвященных анализу механизмов регулирования баланса синтеза металлопротеиназ и Т1МР, подтверждает точку зрения, что эти белки появляются некоординированно [Магйп ). е( а1., 1989]. Взаимодействие между различными цитокинами и факторами роста приводит к блокированию под действием ТФРз как ЭФР-индуцированных металлопротеиназ, так и синтеза активатора плазминогена. Помимо этого, цитокины оказывают другие многосторонние воздействия на клетки-мишени, помимо усиления синтеза металлопротеиназ и Т1МР.
Так, ИЛ-! и ФНО, индуцируют синтез ИЛ-б, который, как полагают, участвует в ремоделировании матрикса путем повышения активности Т!МР, опосредуя таким способом катаболические эффекты ИЛ-1 и ФНО,. ИЛ-1 также усиливает синтез и выделение ПГЕз мезенхимальными клетками, такими, например, как синовиальные фибробласты. Повышение продукции ПГЕз ведет к увеличению синтеза проколлагеназ, также косвенно опосредующих эффекты ИЛ-1 и ФНО. [Не С. е! а!., 1989]. Механизм, с помощью которого ИЛ-1, ФНО, и ТцФР модулируют транскрипцию гена металлопротеиназ, включает такие ядерные транскрипционные факторы, как !оз, )цп, связанные с усилителем, так называемым форболчувствительным элементом (ТКЕ), или белковым активатором (АР-1). Механизм действия ТФРз включает также протоонкоген !оз, но в этом случае ядерный белок связывается с ТФРз-1-ингибирующим элементом (Т!Р) [Оо!дЬег8 О. 1. е( а1., 1989].
Второй путь, контролирующий разрушение ЭЦМ металлопротеиназами, определяется степенью превращения проферментов в их активные формы. Наибольшая информация об этом пути получена при изучении активации проколлагеназы, но эти данные, вероятно, верны и для других членов семейства металлопротеиназ. Процесс активации профермента с мол. массой 52000 ш кй(го обеспечивается рядом химических и физических агентов, в результате чего образуется активная форма с мол. массой 42000. Активация латентной формы вызывает также конформационные изменения, затрагивающие цистеинцитокиновые взаимодействия и воалекающие свободный цинк в интрамолекулярный протеолитический процесс [Мцгрпу О.
е( а1., 1991]. Третий путь контроля действия металлопротеиназ связан с понижением их ферментативной активности путем взаимодействия с естественными протеазными ингибиторами, такими как аз-МГ, и Т!МР [ЗРг)п8шап Е. В. е( а!., 1990], В ряде публикаций сообщается, что экспрессия гена коллагеназы коррелирует с клеточной формой. Влияние на структуру фибробластов как химических агентов, например цитохолазина В !зг танннацнн тнннн мт на счмнаанне Функцнн Рнс.
25. Взаимодействие клеток с виеклетоциым микроокруиеиием. и форболового эфира, так и сокращения коллагенового геля как культурального субстрата стимулирует продукцию коллагеназы. Эти результаты указывают на то, что реорганизация актинового цитоскелета клетки может модулировать экспрессию гена металлопротеиназ и, следовательно, связана с разрушением матрикса [%егЬ Х. е! а1., 1986[. Таким образом, цитокины и факторы роста, воздействуя на различные структуры клетки, могут регулировать продукцию внеклеточного матрикса, пролиферацию и днфференцнровку клеток, а также синтез ими различных медиаторов [рис. 25).
3.2. АУТОИММУНИЗАЦИЯ В последние годы получены важные результаты, расширившие наши представления о молекулярных основах иммунного ответа. Изучена структура генов, контролирующих синтез ряда ключевых молекул, таких как иммуноглобулины, Т-клеточный рецептор, НЕ,А 1 и Н классов, а также охарактеризованы некоторые цитокины, регулирующие экспрессию этих молекул [В!огйаап М. е! а!., 1987[. Использование иммуногистохимической техники позволило обнаружить, что локальное усиление экспрессии антигенов П класса служит отличительной чертой всех аутоиммунных заболеваний, включая тиреоидит, диабет и ревматондный артрит.
Поскольку Н!.А Н класса являются необходимым компонентом процесса представления антигенов, предполагают, что патологическая экспрессия этих антигенов играет ведущую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [Ре!йпапп М., 1989[. Это привело к возникновению гипотезы относительной Т-клеточной активации н выделения продуктов, инициирующих усиленную экспрессию Н1 А 1! класса, как необходимых условий для представления антигенов ауто-антигенреактивным Т-клеткам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
