М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 26
Текст из файла (страница 26)
е( а1., 1989[. Однако не все антигены ГКГС! класса защищают клетки-мишени от действия ХК-клеток. Среди тестированных аллелей локус НЬА-В «защищает» клетки более аффективно, чем локус НЬА-А. Н-2-антигены ! класса не защищают клетки-мишени человека от действия ХК-клеток человека [Я!ог1из %. 3. е! а!., 1989[. Многие другие структуры (наряду с ранее описанными) могут участвовать в фазах конъюгации и лизиса со стороны как 9б Ь!К-клеток, так и клеток-мишеней.
Вагкное значение из них имеют матрнксные белки. НК-клетки синтезируют и экспрессируют ламинин или ламининподобные молекулы. Эта экспрессия усиливается параллельно повышению цитолнтического потенциала (Зс)пгагТХ В. Е., Н!зегод( ). 8., 1988!. НК-чувствительность опухолевых клеток прямо пропорциональна уровню экспрессии рецепторов ламинина на клетках-мишенях [ЬауЬопгп К. А., 19890 Крысиные НК-клетки синтезируют наряду с ламининподобными молекулами фнбронектин илн фибронектинподобные молекулы (Вегпагсб Р, е( а!., 1987!.
Потенциальным рецептором для фибронектина, как и для ламинина, служат ЧЬА-интегриньь НК-клетки экспрессируют общий лейкоцитарный антиген (С045) н рецептор С045 (8Р220) на своей поверхности. Анти-С045-антитела ингибируют цитолиз НК-чувствительных клеток-мишеней (8(аг11п8 Р. е( а!., 19870 Механизм этого ингнбирования неясен, но полагают, что в этот процесс может вовлекаться модуляция сигнальной трансдукции НК-рецепторного комплекса (С!агй Е. А., Ье)бепег 1. А., 1989!.
Таким образом, взаимодействие НК-клеток с клетками-мишенямн — сложный процесс и его механизм не всегда понятен. Многофакторный адгезивный процесс зависит как от гетерогенной популяции самих 19К-клеток, так и природы клеток-мишеней, экспрессирующнх различные специфические н вспомогательные адгезивные молекулы. ?.Ь. МЕХАНИЗМЫ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ АНТИГЕНОВ Еще более сложный многоступенчатый процесс наблюдается при взаимодействии Т-клеток с АПК. В него вовлекаются как многочисленные рецепторы на Т-клетках, так и их лиганды на АПК. В результате взаимообмена информацией запускается каскад биохимических процессов, приводящих к специфической активации н дифференцировке не только Т-клеток, но и АПК.
Во многих моделях антигенспецифнческой Т-активации в качестве АПК используются моноциты (рис. 18). Начальный слабый контакт между клетками опосредован взаимодействием ЬРА-!в (САМ-1, которые в малых, плохо определяемых количествах присутствуют на покоящихся клетках, либо каким-то другим рецепторно-лигандным взаимодействием. Взаимосвязь ТС — СОЗ с антигенами ГКГС на моноцитах является результатом сигналов как в самих Т-клетках, так и в АПК.
Стимуляция ТС — С03 в Т-клетках усиливает авидность ЬРА-1 для его лиганда !САМ-1 на АПК. Это усиление транзиторно и не вызывает повышения экспрессии рецепторов (0цзйп М. 1., ЗрНпйег Т. А., !989!. 1-РА-1- зависимое взаимодействие может дополняться более слабыми взаимодействиями, такими как С02 — ЬРА-З. Способность очищенного С03 вызывать секрецию ИЛ-1 в моноцитах подтверждает, что такое взаимодействие является одним из наиболее важных для индукции синтеза мРНК ИЛ-1.
Допол- 73„, и пн 97 Рис. !8. Антигенспецифическая активация Т-клеток при Т-клеточно-моноцитарном взаимодействии !по тац Зетепгег О. А. е! а!., !99!1. Аг — антиген. нительные или альтернативные механизмы активации мРНК ИЛ-1 могут также иметь место 1Ьапс1гз и. С. е! а1., 19911. Дальнейшая активация моноцитов приводит к важным изменениям клеточной поверхности и обязательной секреции различных цитокинов. Такая активация моноцитов может быть опосредована сигналами, возникающими после их контакта с Т-лимфоцитами и растворимыми факторами, продуцируемыми активированными Т-клетками или другими клетками микроокружения [1апс1!з К.
С. е! а1., 19911. К. Каъайавй и соавт. (!989) на модели моноцитзависимой системы продемонстрировали, что оптимальная Т-клеточная активация требует перекрестного связывания комплекса ТСй — С1!3, 98 наличия цитокинов ИЛ-18, ИЛ-б и мембранно-связанного костимулирующего сигнала, индуцированного ИФН, и экспрессируемого на моноцитах. Изучение молекул, участвующих в костнмуляции, показало необходимость взаимодействий как ЬРА-1 — 1САМ-1, так и С02 — 1.РА-З. Этот процесс сопровождался усилением экспрессии !САМ-1 на активнрованных моноцитах. Точная природа мембранно-связанного костимулирующего сигнала не совсем ясна, но он наряду с ИЛ-1р и ИЛ-б способствует ИЛ-2-зависимой пролиферации и дифференцировке Т-клеток.
Подобные процессы происходят при Т вЂ” В-клеточном взаимодействии (рис. 19), в которое вовлекается до 14 различных поверхностных молекул со стороны как Т-, так и В-клеток. Как и при контакте с моноцитами, слабая адгезия обеспечивается взаимодействием (.РА-1 — 1САМ-1 н последующим контактом ТСВ— С03 с комплексом антиген — ГКГС (Н1.А-$Ж) н индукцией сигналов Т- и В-клетками. Прямых доказательств в пользу роли контактов С02 — (.РА-З в этом взаимодействии не получено, хотя косвенные данные свидетельствуют о триггерной роли комплекса антиген — ГКГС на В-клетках в усилении адгезии В-клеток к Т-клеткам и экспрессии лиганда для С028-рецептора В7/ВВ-1 )Коп1ота М.
е( а1., 19911. Последний имеет важное значение на последующих этапах Т вЂ” В-клеточного взаимодействия. Если активация комплекса ТСК вЂ” С03 приводит к повышению звидности 1.РА-1-рецептора и, как следствие, к усилению Т-клеточной адгезии, то активация В-клеток, возникающая в результате контакта с Т-клетками, необходима для вхождения В-клеток в фазу С~ клеточного цикла. Этот процесс требует синтеза новых белков [г(оеПе В. 1. е( а1., 1989; Ноой)пп Р. О. е1 а1., 19901. Природа мембранно-связанных костимулирующих факторов В-клеток пока остается неясной. Правда, в исследованиях с использованием моноклональных антител к С028 или В7 продемонстрировано торможение аллоактивации С04~-Т-клеток В-лимфоцитами, что дает основание рассматривать В7/ВВ-1 как вероятного кандидата на роль подобной костимулирующей мембранно-связанной молекулы на В-клетках.
Кроме того; взаимодействия 1.РА-1 — 1САМ-1 и С02 — ).РА-З также участвуют в процессе костимуляции. Дальнейшая активация Т-клеток поддерживается цитокинами, которые секретируются В-клетками. Затем происходят пролиферация и дифференцировка Т-клеток.
Инициирование секреции ИЛ-4 Т-клетками переводит В-клетки в фазу Б клеточного цикла, а выделение ИЛ-5 вызывает продукцию 18М и дальнейшее изменение изотипа. Таким образом, комплекс двусторонних взаимодействий обусловливает пролиферацию и дифференцировку обеих взаимодействующих клеток. На основании анализа всех этих данных можно предположить, что многочисленные молекулярные взаимодействия между Т-клетками и АПК определяют специфическую активацию и последующую дифференцировку Т-клеток и АПК.
Различные комбинации стимулируют образование вспомогательных молекул, вызывакзщих 99 Г.клетка Рис. !9. Антигеиспецифичеекая активация Т-клеток при Т вЂ” В-клеточиои взаимо- действии 1по Чап Яетепгег б. А. ег а1., 19911. В7(ВВ-1) - рецептор для С028. Рис. 20. Классическая модель механизма представления антигена [по Оерреп а Ьйрзку, 19891. Р— рецептор, м †.мембранно-ассоциированный. различные биологические эффекты и субпопуляционно направленную дифференцировку Т-клеток. Таким образом, комбинация различных клеточных лигандов на АПК точно соответствует последующей дифференцировке Т-клеток.
По классической модели представления антигена 1Оеррег1 Т. О., (лрз1су Р. Е., 1989) АПК продуцируют весь комплекс специфических и неспецифических Т-клеточных стимуляторов (рис. 20Е Среди неспецифических стимуляторов, вызывающих активацию Т-клеток, важная роль принадлежит свободной и мембранно-связанной формам ИЛ-1, ИЛ-б и ФНО,. Иногда АПК, несущие антигены ГКГС П класса, имеют органическую способность продуцировать неспецифические сигналы для Т-клеток.
Природа таких дополнительных неспецифических сигналов изучена мало. Однако известно, что взаимодействие между СО4 или СП8 и неполиморфными детерминантами ГКГС усиливает сигнальную трансдукцию. Другие дополнительные сигналы обеспечивают клеткипромоторы, которые способны после активации выполнять не свойственные им в состоянии покоя функции (рис. 2П. Различные цитокины, такие как ИФН„и ИЛ-4, способны повышать плотность распределения молекул ГКГС П класса, регулируя таким образом функции АПК. Другие цитокнны, подобно Рис. 21. Альтернативный механизм представления антигена. Р и м — то же, что на рис. 20.
ИЛ-6 и ФНО, увеличивают плотность распределения антигенов ГКГС 1 класса. Изменение экспрессии антигенов ГКГС является конечным механизмом образования комплекса чужеродный антиген — ГКГС. В то же время цитокины могут регулировать появление поверхностных молекул, необходимых для взаимодействия Т-клеток с АПК. Так, фибробласты, у которых отсутствует мембранный ИЛ-1, могут быть индуцированы к экспрессии этого цитокина после обработки их ФНО, или ФНОд [1.е Л М. е! а[., 1987!. Постоянное присутствие мембранного ИЛ-1 на эндотелии может быть также усилено ФНО„или ФНОр [Кигг-Хопез В. М.
е1 а1., 1987!. Другой мембранный белок !САМ-1, являющийся лигандом для [.гА-1, в норме также слабо экспрессируется на моноцитах, фибробластах, эндотелиальных и эпителиальных клетках. Однако под воздействием ИЛ-1 и ФНОь его экспрессия значи- 102 тельно возрастает, обеспечивая 1.РА-1-зависимую адгезию Т-лимфоцитов к АПК 1роЬег 3. Б. е1 а1., 19871. Итак, антигеипредставляющая функция может выполняться как специализированными (интердигитирующие клетки лимфоидной ткани, белые отросчатые эпидермоциты ' и др.), так и неспециализированными клетками. Последние играют роль промоторов в случае неспособности клеток, несущих антигены ГКГС 11 класса„ продуцировать необходимые для взаимодействия с Т-клетками неспецифические молекулы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
