М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Чрезмерная экспрессия этих генов приводит к остановке фазы Оь Опухолесупрессорные гены (антионкогены) могут взаимодействовать с некоторыми вирусными онкогенами, локализованными в ДНК [Нп У. ег а!., 1990) . Ген ВВ может связываться с белком Е1А аденовируса, а р53 — с белком Е1В. Другие вирусные ДНК-онкогены, подобно 8Ч40).Т и белкам вируса папилломы Е1 и Еб, также связываются с геном КВ в эпитопах, подобных белку Е1А, и с ядерным фосфопротеидом р53. Изучение антнонкогенов, или супрессорных генов, помогло получить первые доказательства биохимического взаи: модействия между белками, стимулирующими рост, и белками, ингибирующими клеточную пролиферацию. Ряд цитокинов также способен ингибировать пролиферацию определенных клеток-мишеней, растущих как в культуре, так и !и т!чо в экспериментальных системах. Некоторые из этих цитокинов, такие как ИФН., ИФНи ИФН„ТФРн ФНО., ФНОн онкостатин М и амфирегулин, тормозят пролиферацию многих кле- вв ток-мишеней 1БЬоуаЬ М.
е1 а1., 19891. Другие, например ИЛ-1 и ИЛ-6, функционируют как ингибиторы только в отдельных клеточных системах [Брогп М. В., ВоЬег1з А. В., 19881. В некоторых клеточных линиях в ответ на действие ИФН, ТФР~-1 и ИЛ-б развивается специфический блок фазы 00 — О~ 1Кезййуку Б. е1 а!., ! 9921. Совместная экспрессия онкогенов и антионкогенов, цитокинов и факторов роста, а также различных адгезивных молекул определяет поведение клеток в норме и при патологии.
Взаимодействие этих молекул рассмотрено ниже. 6 з«юани 2. РОЛЬ АДГЕЗИВНЫХ МОЛЕКУЛ И ЦИТОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Наиболее полно взаимодействие цитокинов и адгезивных молекул изучено в иммунной системе. Рассмотрим некоторые механизмы развития иммунного ответа с позиций межклеточных взаимодействий. Взаимодействие лимфоцитов с эндотелнальными клетками, выстнлающими стенку кровеносных сосудов, предс[авляет собой первый важный этап в проникновении лимфоцитов в ткани. Роль эндотелия, как «пропускной системы», регулирующей проникновение лимфоцитов, более сложна, чем при взаимодействии эйдотелия с другими клетками крови, такими, например, как нейтрофилы и тромбоциты, которые прилипают к эндотелию во время развйтия воспалительного процесса. Лимфоциты взаимодействуют не только с активированным эндотелием, но и в норме, в процессе их миграции в лимфоидные и нелимфоидные ткани.
Комплекс различных адгезивных молекул обеспечивает эти межклеточные взаимодействия. Большинство работ посвящено взаимодействию Т-клеток с эндотелием, хотя при взаимодействии и В-клеток с эндотелием действуют те же механизмы [Ви!с)тег Е. С., 1986). Среди многочисленных молекул, обеспечивающих адгезию лимфоцитоа либо к специализированному высокому эндотелию посткапиллярных венул лимфоидных органов, либо к активированным эндотелиальным клеткам, можно выделить четыре группы: селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов и другие молекулы.
В дальнейшем будут рассмотрены только те молекулы, которые уже клонированы и охарактеризованьг на молекулярном уровне. гл. РецептОРы и лигАнды т-клетОчнО-эндОтелиАльнОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Как Е-, так и Е-селектин вовлекаются в Т-клеточную адгезию к эндотелию. 1.-селектин, обозначаемый также как 1-ЕСАМ-1; МЕ[. 14 н САМ-1, экспрессируется на субпопуляциях Т-клеток и хорошо изучен как лимфоцитарная хоминговая молекула, обеспечивангщая попадание Т-клеток в периферические лимфатические узлы. Кроме того, ).-селектин экспрессируется при адгезии нейтрофилов и лимфоцитов к активированному эндотелию [Р!сйег 1..
). е! а1., 1991). Е-селектин, обозначенный также как ЕВАМ-1 = индуцибельная молекула на поверхности эндотелия, впервые описан при опосредовании адгезии нейтрофилов к активированному эндотелик1 [Веч!!аейоа М. Р, е! а)., !989). Однако последние исследования показали, что Е-селектин также опосредует адгезию вг субпопуляции покоящихся Т-клеток памяти к активированному зндотелию [Я)нпп!кц Ч. е! а!., 1991!. Как Е-, так и Ь-селектины связываются со специфическими сиалированными карбонгидратами, выступающими в роли лигандов. Ь-селектиновый лиганд функционально ингибируется моноклональными антителами МЕСА-79, которые специфически окрашивают высокий эндотелий венул периферических лимфатических узлов. Лиганды высокого эндотелия венул для Ь-селектина и других предполагаемых хоминговых рецепторов объединены термином «сосудистые адрессиныяч подчеркивающим их роль в опосредовании тканеспецифической адгезии лимфоцитов, которые экспрессируют необходимые хоминговые рецепторы.
Лиганды для Е-селектина включают сиалил 1егйз Х, присутствующий на нейтрофилах и макрофагах, но не идентичный карбонгидрату субпопуляций Т-клеток памяти. ЬГА-1 (лимфоцитарный функциональный антиген) и ЧЬА-4— два интегрина, играющих ведущую роль в Т-клеточной адгезии к активированному эндотелию при связывании с соответствующими лигандами: 1САМ-1 и !САМ-2 (для 1.РА-1) и УСАМ-1 (для Ч1.А-4) [Зп!ю!яц Ч. е! а!., 1991[. 1.РА-1 зкспрессируется на Т- клетках всех субпопуляций, но в значительно большей степени на клетках памяти. Он участвует в миграции лимфоцитов, обеспечивая органонеспецифическую адгезию.
Ч1-А-4 имеет достаточно пеструю картину экспрессии. В большинстве Т-клеток он экспрессируется довольно слабо, а на Т-клетках памяти — очень гетерогенно [Р!скег Ь. 5. е( а[., 1990[. У мышей две интегриновые молекулы (адгезивные молекулы лимфоцитов групповых лимфатических фолликулов 1 РАМ-1 и ! РАМ-2) представляют собой рецепторы, обеспечивающие миграцию лимфоцитов в лимфоидные ткани слизистых оболочек. ЬРАМ-2 гомологична ЧЬА-4 человека, а ЬРАМ-1 состоит из а-цепи ЧЬА-4 и иной [)-цепи, обозначаемой аР [Но!заапп Н. Ь., %е!ззшап й.
А., !989[. В то время как УЬА-4 связывается с УСАМ-1, взаимоотношения ЬРАМ-1 и 2 с УСАМ-1 неясны. Ч1.А-4 является также одним из двух интегриновых рецепторов для фибронектина, что свидетельствует о возможной роли молекул ЭЦМ в лимфоцитарно-эндотелиальной адгезии. Три члена суперсемейства иммуноглобулиновых рецепторов (!САМ-1, !САМ-2 и УСАМ-1) участвуют в Т-клеточно-эндотелиальных взаимодействиях и служат лигандами для описанных выше интегринов ЬРА-1 и ЧЬА-4.
!САМ-2 постоянно экспрессируется на покоящихся эндотелиальных клетках, уровень этой экспрессии не меняется при активации зндотелия. !САМ-1 слабо, а УСАМ-1 совсем не экспрессируется на покоящихся эндотелиальных клетках. С[)31 — другой член суперсемейства, экспрессируемый как на высоком эндотелии венул, так и на популяции покоящихся Т-клеток. С031 может опосредовать адгезию через гомофильное взаимодействие [МиИег %. А. е( а!., 1989[. С[)44, поверхностный белок со структурной гомолагией связывающего белка хряща, взаимодействует с гликозаминогликана- вз ми и гиалуроновой кислотой. Моноклональные антитела к С044 блокируют лнмфоцнтарное связывание с высоким эндотелием венул [Яа]капеп Б. е! а1., 1987].
Связывание С044 может блокироваться и с помощью обработки клеток гналуронндазой [Агийо А. е! а1., !990]. Однако другие исследователи показали, что связывание С044 с высоким эндотелием венул не ингибируется раствором гналуроновой кислоты нли обработкой гиалуронидазой [Си!- ту Н. 3. е! а]., 1990], подтверждая, таким образом, возможность связывания С044 с другими лнгандами, такими как сосудистые адрессины слизистой оболочки, определяемые с помощью моноклональных антител МЕСА-367 [Вп!сйег Е.
С., !990]. 2.2. ПРИНЦИПЫ МИГРАЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ Миграция Т-лимфоцитов в лимфоидную ткань в норме называется хомингом. Регуляция хоминга Т-клеток обеспечивается благодаря следующим принципам: 1) каждая линия иммунных клеток обл»- дает собственными механизмами миграции; 2) покоящиеся клетки мигрируют в лимфатические узлы, в то время как Т-клетки памяти мигрируют первично в нелимфоиднун! ткань; 3) клетки памяти мигрируют преимущественно в ткани, где они ранее были стимулированы; 4) воспаление вызывает скопление Т-лимфоцитов и уменьшает селектнвность, которая управляет нормальным хомингом.
Клетки различных линий (например, Т-клетки, нейтрофилы и тромбоцнты) обладают собственными механизмами взаимодействия с эндотелиальнымн клетками. Именно это обусловливает разные пути миграции [Вп!сйег Е. С., 198б]. К тому же клеточные субпопуляцин одной линии, например С04 - и С08 -Т-клетки, также имеют различные пути движения [Маскау С. й. е! а!., 1990], обусловленные особенностями их взаимодействия с эндотелием. Экспрессия С045ЕА, ] РА-1, 7].А-4 и С031 выше у С08 г- Т-клеток.
В С04+-Т-клеточный линии наиболее ярко выражены различия между покоящимися клетками (не стимулированными антигеном после нх выхода нз вилочковой железы) и клетками памяти. С045ЙА — лучший маркер покоящихся Т-клеток, а С045ЕΠ— клеток памяти [АкЬаг А. Н. е! а!., 199!]. Хотя экспериментальных данных пока недостаточно, уже очевидно, что С045йА /С04ЖО выявляются также на С08'-Т-клетках. Это служит ограничением функциональной дихотомии клеток [Мег'кепзсйайег В„Вечег1еу Я., 1989]. Покоящиеся клетки н клетки памяти имеют совершенно различные пути миграции. Обычно все Т-клетки, найденные в коже, на собственной пластинке пищеварительного тракта и поверхности бронхов, обладают фенотипом клеток памяти. Тайнм образом, для клеток памяти характерна миграция в нелимфоидные тяпни как в нормальных условиях, так и при воспалении. Напротив, покоящиеся Т-клетки мигрируют в лимфатические узлы [Маскау С.
й. е! а1., 1990]. Это хорошо известная концепция з4 лимфоцитарной миграции, обеспечивающей взаимодействие в лимфатическом узле нестимулированных Т-клеток и специализированных АПК с антигеном из близлежащей ткани, что приводит к Т-клеточной стимуляции. Значительный прогресс достигнут в понимании молекулярных основ фундаментальных различий в путях миграции. СВ4+-Т-клетки памяти экспрессируют больше адгезивных молекул, чем не- стимулированные С114«-Т-клетки. Усиление экспрессии ЬРА-1, УЬА-5, УЬА-4 и ЧЬА-6 на клетках памяти связано с увеличением связывания соответствующих лигаидов: !САМ-1, УСАМ-1, фибронектина и ламинина.
Экспрессия карбонгидратных эпитопов на Т-клетках памяти обеспечивает их связывание с Е-селектином !БЫа!гц У. е! а1., 1992Ь Какие же молекулы обеспечивают доминирующую миграцию нестимулированных Т-клеток в лимфатические узлы2 Иммунофлюоресцентный анализ криостатных срезов лимфатических узлов и блокирование миграции !и тгго моноклойальными антителами указывают, что это Ь-селектин. Помимо этого, С031 также может вовлекаться в обеспечение взаимодействия Т-клеток с высоким эндотелием посткапиллярных венул. Подобно Ь-селектину, СР31 экспрессируется преимущественно на покоящихся Т-клетках.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
