М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 17
Текст из файла (страница 17)
С другой стороны, полипептиды, которые индуцируют дифференцировку н останавливают пролиферацню лейкозных клеток, помогают росту недифференцированных эмбриональных клеток [тт[11!апи 1.. Т. е( а1.„1988[. Ответ на экзогенные стимулы не только приводит к активации внутренних метаболических изменений, но и предполагает образование обратной связи, а также объединение стимулятора и отвечающих клеток в интерактивный комплекс, представляющий основу ткани, органа или всего организма. Нарушение таких ауторегуляторных механизмов приводит к малигнизации или другим изменениям структуры ткани или органа. Последние исследования, которые позволили обнаружить заметную гомологию между полипептндными факторами роста н нх рецепторами, с одной стороны, и вирусными и цитоплазматическими онкогенами и протоонкогенами, с другой, выявили ведущую роль факторов роста и поверхностных молекул клеток в развитии опухолей.
1.3.2.1. Эпидермальный фактор Эпидермальный фактор роста (ЭФР) — полипептнд (ММ 6000), молекула которого состоит из 53 аминокислотных остатков [Со[тел К., 1987[, впервые изолирован из слюнных желез мыши [Со)теп Б., 1962[. Впоследствии он был найден во многих нормальных и патологически измененных тканях. Доказанные и гипотетические функции ЭФР можно классифицировать как эндокринные, паракринные и экзокринные. ЭФР найден в крови, цереброспинальной жидкости, молоке, слюне, желудочном и панкреатическом соке.
Фактор роста в моче, известный как урогастрон, также идентичен ЭФР. Биологические среды, секреты и сыворотка крови содержат различные формы ЭФР с разной молекулярной массой: б000— ЭФР, 9000 — пре-ЭФР, 25000 — секреторный комплекс, 75000— комплекс, состоящий из двух молекул ЭФР и двух белков-носителей.
Физиологическая роль циркулирующего и секретируемого ЭФР пока неясна. Иммуногистологические исследования с применением антител к ЭФР подтвердили биохимические данные и показали, что основным местом синтеза ЭФР служат слюнные железы. Помимо слюнных желез, ЭФР иммуногистохнмически выявлен в пилорических и дуоденальных железах, почечных канальцах мозгового вещества, поджелудочной железе, передней доле гипофиза. Молочные железы в период лактации и некоторые премордиальные фолликулы яичника новорожденных также содержат ЭФР. Некоторые ткани, например дистальные канальцы почки, синтезируют препро-ЭФР, но не формируют зрелый ЭФР [Ва11 Е.
В. е! а!., !985]. ЭФР играет важную роль в канцерогенезе [81озспес %. з., К!п8 ].. В., 1986). В определенных условиях он может вызывать малигнизацию клеток [Че]ц 1. !. е! а!., !987). ЭФР индуцирует р -1 у |В К. ° 1 1» 19351. Б ч«у р ° вЂ” »ай б ° - ° р»рмирующего фактора ТФР„. Структура полипептида ЭФР,состоящего из 53 аминокислотных остатков, на 30% схожа с таковой полипептида ТФР„, состоящего из 50 остатков []7егупск В. е! а1., 1987].
Важно отметить, что оба фактора связываются с одними и теми же клеточными рецепторами. Однако эффективность действия ЭФР на 50% выше, чем таковая ТФР„. ТФР„синтезируется клетками карцином, многие из которых параллельно экспрессируют рецептор для ТФР.. Связывание ТФР. с рецепторами по аутокринному типу способствует автономному росту клеток, экспрессирующих данные рецепторы. ТФР. секретируется активированными макрофагами, кератиноцитами в коже, клетками гипофиза и некоторыми нервными клетками головного мозга [%1]соп О. В., ]7егупск В., !988).
Синтез ТФР„особенно выражен в плаценте и некоторых эмбриональных тканях, таких как развивающаяся почка, назофарингеальная зона и ушные пузырьки. Децидуальные клетки матки беременных крыс также активно продуцируют ТФР„. Как и ЭФР, ТФР, участвует в регуляции пролнферации клеток, а также в регуляции роста опухолевых клеток [Регупск В., 1988]. Многие опухолевые клетки коэкспрессируют ТФР, с ТФР! и рецепторами для ЭФР [)7егупск В.
е! а!., 1987]. Полагают, что ТФР„представляет собой «неопластическую форму» ЭФР. Высокий уровень ТФР„в эмбриональных клетках свидетельствует о том, что его можно считать «эмбриональным эквивалентом» ЭФР. Структура ЭФР подобна структуре нескольких других поли- пептидов, принадлежащих к этому же суперсемейству. В нем вы- деляют, в частности, миксомный фактор роста, тканевый тип активатора плазминогена, факторы Х и Х1, рецептор липопротеида низкой плотности, белковое ядро протеогликана, цитотактин и новые бифункциональные модуляторы клеточного роста, названные амфирегулинами [8ЬоуаЬ М. е( а!., 1989].
Их структура подобна таковой ЭФР и некоторые из них также связываются с рецептором для ЭФР. Рецептор для ЭФР, хорошо изученный трансмембранный гликопротеид [Сагреп!ег О., 1985, 1987], впервые изолирован из ороговевших клеток карциномы А-431 которые сверхэкспрессировали этот гликопротеид [%гало Я. М., Рб С. Р., 1979], Впоследствии он был найден в нормальной печени [Сойеп 8. ег а!., 1982] и во многих других тканях взрослого организма [[)аш]апот 1.
е! а!., 1986]. Число рецепторов для ЭФР варьирует от одного клеточного типа к другому. Наибольшее их число выявлено в эмбриональной ткани и пролиферирующих отделах эпителия [()аа)гапот 1. е! а1., !986]. Они встречаются и на непролиферирукзщих мезенхимальных клетках (таких как мышечные клетки аорты), хотя и в значительно меньшем количестве, чем на эпителиальных клетках [Ь[аппеу О. 3.
е! а]., 1988]. Ген рецептора для ЭФР локализован в хромосоме 7 [Сагреп!ег О., !987]. Спм рецвйтор ймеет молекулярную"массу !70000 и состоит из длинного экстрацеллюлярного домена (62 аминокислотных остатка) с двумя богатыми цистеином областями, короткого трансмембранного домена и внутриклеточного домена, содержащего 250 остатков и гомологичную семейству зсг тирозинкиназу [[)ояппагд М.
В. е! а[., 1984]. Киназная активность рецептора для ЭФР важна для осуществления большинства его функций, включая трансдукцию сигнала, влияние на подвижность и инициацию синтеза ДНК [ВсЫезейп8ег 3., 1988]. Рецептор синтезируется в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме. ЭФР, связываясь с рецепторами, может вызвать их агрегацию с последующим быстрым разрушением комплексов (ЭФР и его рецептора) через клатриновые пузырьки. чц„р~,эао,, м чв ру«.
его э итробластоза [01!г]сЬ А. е! а!., 1984] и принадлежит к семейству богатых цйстеином белков тирозинкиназы. Это семейство включает рецепторы для инсулина и ИПФР-1 [Уагдеп У., Ш[псЬ А., 1988] (рис. 14). Рецепторы для НФР и ИЛ-2 также имеют богатые цистеином экстрацеллюлярные доменй, йо йе обладают протеинкипазной - активностью.
Рецепторы для ТцФР и колониестимулирующего фактора 1 имеют структуру, подобную структуре рецептора для ЭФР, но не содержат богатой цистеином области. Они также содержат различные внутрицитоплазматические домены. Онкоген ч-егЬ В подобен экстрацеллюлярному домену рецептора для ЭФР и участку С-конца тирозинаутофосфорилирующего сайта. Клеточный эквивалент ч-егЬ В называется с-егЬВ-1 и отличается от с-егЬВ-2 или НЕВ2. Онкоген с-егЬВ-2 имеет до 50% гомологий с рецептором для ЭФР [Ваг8аапп С.
!. в! а1., 1986], но не связывает ЭФР'[ЗсЫесЫег С. е! а1., !984]. Онкоген егЬВ-2 т и п и з тпФР-Р-а ФРФ-Рп (ав) тцФР-Р.В ФРФ-Р-а (Ьсх) ФРФ.Р-Ф (ВС 2) ФРФ-Р-И Рис. (4. Сзруктура рецепторов факторов роста тирозинкнназных классов () — Ч!), рецептора (Р) ИПФР-2 и трех рецепторов ТФР 1гю Рквма( !.. е( а(., (993!. является эквивалентом трансформирующего гена пец, экспрессируемого в нейробластоме крыс [Ра(]йу В. е( а!., 1982].
Лигандом для пеи или с-егЬВ-2 является в качестве наиболее вероятного кандидата белок, секретируемый газ-трансформированными фибробластами [т'агдеп т'., %е!пЬег8 С. В., 1989]. Рецепторы для ЭФР связываются не только с ЭФР, но и ТФР„, который является ведущим медиатором клеточной пролиферации в опухолях и даже в заживлении ран. Экспрессия рецептора для ЭФР зависит от многих факторов, включая ТФРВ [ТЬоп)рзоп К. Е,. е( а!., 1988].
Этот рецептор не экспрессируется на недифференцированных клетках мышиной эмбриональной карциномы, но появляется при первых признаках дифференцировки данных клеток [А(]аюзов 1. В., Но8ап В. Х., 1984]. 1.3.2.2. Тромбоцитарный фактор ТцФР— один из потенциальных митогенных полипептидон, содержится в сыворотке человека [Воза В. е( а!., 1986]. ТцФР человека состоит из двух цепей — А и В, связанных дисульфидными мостиками в АА- и ВВ-гомодимеры и АВ-гетеродимер. ТцФР, выделенный из тромбоцитов, является в основном АВ-димером [Нап)аасйег тл.
Р. е! а1., 1988]. Ген полипептида с молекулярной массой 16000 локализован в хромосоме 7, в то время как ген В-цепи с массой 16000 — в хромосоме 22. Между А- и В-цепями обнаружено до 56% гомологий. В-цепь идентична полипептиду, кодируемому вирусным онкогеном саркомы или его клеточной контрчастыо с-з!з.
Эти три изоформы отличаются как по функциональным свойствам, так и способу секреции. Если АА- н АВ-формы быстро секретируются из клетки-продуцента, то ВВ- форма остается в основном ассоциированной с продуцирующей клеткой [Не!сйп С. Н., %ез(егшаг[с В., 1990[. ТцФР способен индуцировать синтез А-цепи ТцФР, т. е., подобно ЭФР/ТФР„, оказывает аутокринное действие. Источником ТцФР в сыворотке крови являются а-гранулы тромбоцитов, хотя макрофаги и клетки эндотелия также могут продуцировать этот фактор. На определенных стадиях клетки плаценты и клетки гладких мышц аорты новорожденного тоже служат источником ТцФР.
Коэкспрессия ТцФР и рецепторов для него на плацентарных клетках трофобласта предполагает аутокринное действие ТцФР в плаценте [бопзйп А. В. е( а[., 1985[. Структурная идентичность В-цепи и протоонкогена смйз свидетельствует о том, что ТцФР может играть определенную роль в вирусиндуцированной злокачественной трансформации инфицированных клеток. Этот протоонкоген индуцирует сигнальный путь, вовлекающий два других протоонкогена клеточной мембраны га1 и газ и ряд продуктов протоонкогенов в ядре.
Функции ТцФР в опухолях человека недостаточно ясны. Хотя опухолевые клетки экспрессируют мРНК для обеих цепей ТцФР, продуцируемый фактор роста в основном представляет собой АА-гомодимер [ййз(ег М. Р. е! а[., 1988[, который обладает меньшей митогенной способностью, чем В-цепь. Возможная аутокринная функция опухолевого ТцФР скорее постулируется, так как большинство клеточных линий опухолей, продуцирующих ТцФР, не экспрессирует необходимый для ТцФР рецептор [%ез(егшагк В, е! а1., 1988[.
Роль опухолевого ТцФР в индуцировании роста стромальных клеток микроокружения требует дальнейших исследований. ТцФР участвует в регуляции процессов острого воспаления, заживления ран и образования рубца [[)епе[ Т. Р., фелюг К. М., 1987[. ТцФР, выделяющийся из альвеолярных макрофагов, участвует в развитии легочного фиброза [Магйпе( Ч. е! а!., 1987]. УСтановлено также, что с ТцФР связано развитие атеросклероза [%!!соп Н. ' е! а!., 1988[, гломерулонефрита, миелофиброза и образование келоида [%
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
