М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 14
Текст из файла (страница 14)
В. е! а1., 1982[. Позже с помощью клонирования ДНК было установлено его плейотропное действие, которое не ограничивается влиянием только на В-клетки, и он получил название «интерлейкин-4» [Хоаа й. е! а1., 1986]. В настоящее время ИЛ-4 рассматривается как главный продукт субпопуляции Т02-хелперов. Это гликопротеид с молекулярной массой 20000, который вызывает широкий спектр биологических эффектов [Ран[ %. Е., !991[. Ген, кодирующий синтез ИЛ-4, связан с геном для ИЛ-5 и вместе с генами для ИЛ-3 и Г,М-КСФ образует цитокиновый кластер в хромосоме 11 мыши и в длинном плече хромосомы 5 человека. Активность ИЛ-4 обусловлена его связыванием со специфическими поверхностными рецепторами (ММ 135 000в 145000), экспрессируемыми на клетках различных типов [Рагк й.
е! а!., !988[. Рецепторы экспрессируются на клетках в небольшом количестве (около 400 на клетку), но при активации клеток их 50 число значительно возрастает (до 2000 на клетку). Экстрацеллюлярный домен ИЛ-4-рецептора содержит 208 аминокислотных остатков и имеет структуру, идентичную таковой рецепторов других факторов роста, включая рецепторы для ИЛ-З, Г,М-КСФ, р-цепь рецептора ИЛ-2, рецепторы для ИЛ-б, ИЛ-7, Г-КСФ, эрнтропоэтина, гормона роста и пролактина !Ран! %. Е., !9911. Цитозольный участок молекулы ИЛ-4-рецептора содержит 553 аминокислотных остатка. ИЛ-4 стимулирует пролнферацию 18-активированных В-клеток,' Т-лимфоцитов, тучных' клеток н тимоцитов, регулирует продукцию 18Е и 18О1 В-клетками, индуцирует экспрессию 1а- и Рс-рецепторов на лимфоцитах и моноцитах, повышает антигенпредставляющую способность моноцитов, регулирует колониеобразование из гемопоэтических предшествейников в комбинации с КСФ, тормозит образование лимфокинактивированных киллерных (ЛАК) клеток 1Ма11ззе1«зк! С.
!1., Рапз!о1«%. С., !9901. Кроме того, ИЛ-4 ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО„и ИЛ-6, являясь антагонистом цитокинов воспаления. 1.ЗЛ.5. Малые цитокииы Наряду с традиционными иммунными цитокинами, такими как ФНОи КСФ, ннтерфероны и интерлейкины, в последние 10 лет открыт и описан новый класс цитокинов. Это суперсемейство секретируемых факторов с малой молекулярной массой отнесено к суперсемейству белков тромбоцитарного фактора 4 (ТФ4) 181оеоИе М. У., Вагйег К. А., 19901 и наряду с традиционными иммунными цитокинами регулирует иммуновоспалительные реакции. Все полипептиды суперсемейства имеют четыре цистеиновых остатка.
Позиция первых двух остатков позволила выделить две ветви этого суперсемейства — С-Х-С и С-С. Ветвь С-Х-С, в которой два первых цистеиновых остатка разделены между собой, включает такие молекулы, как ТФ4 и ИЛ-8. Ветвь С-С, где первые два остатка находятся рядом, включает полипептиды, объединенные названием «ЕАНТЕБ/Б1Б». К ним относятся шесть различных молекул: ВАНТЕБ, 1-309, моноцитарный хемотаксический фактор 1 (МСР-1), НС14, макрофагальные белки воспаления НиМ!Р-1а и НпМ!Р-1!). Большинство этих белков впервые идентифицировано при молекулярном клонировании и в настоящее время их биологические свойства начинают проясняться. Отличительной чертой этих молекул является нк «индуцибельность», т. е. онн практически не экспрессируются в нестимулированных клетках.
Это свойство и малая'"молекулярная масса секретируемого продукта обусловили использование термина «Бвай 1пдпс!Ые Бесге!е1!» (Б!Б). Однако, хотя эта черта и присуща большинству генов, ответственных за синтез данных факторов, она не универсальна. Количество мРНК, кодирующей'синтез ВА1ЧТЕБ, уменьшается после активации диф- ялнтез ном1РЯ 9 — т — — ~ НОМ!Р-!и моноцит Т-киево памяти Нестимули саванная Т"клетка ческая Т-клетка В.клетка Рис. !2. Возможная раль малых цитокинов (ЯАНТЕЗ/$1$) в регуляции движения цнтокинов !по ЗсваП т. !., 19911.
52 ференцированных «функцнональных» линий Т-клеток даже в присутствии других членов э~ого семейства [Бе[!а!1 Т. з., 1991[. Поэтому в настоящее время используется более точное обозначение данного семейства цитокинов — ВАХТЕБ (Вейн!а!ей оп Асйуайоп, Хогша! Т Ехргеззет! апс! Бесге1ед/Б[Б) [Вготуп К. В. е! а1., 1989!. Несмотря на сходство структуры молекулы и кластерное положение генов в хромосоме 17 человека, транскрипция ВАХТЕБ/Б1Б-цитокиновых генов регулируется по-разному. Так, экспрессия мРНК для синтеза ВАХТЕБ определяется в тех же самых клетках, в которых МСР-1 не экспрессируется. В свежеизолированных полиморфно-ядерных лейкоцитах быстро индуцируется синтез НОМ!Р-1а. и НОМ!Р-1[) после обработки фитогемагглютинином, но уровень мРНК для синтеза КАХТЕБ и МСР-1 остается низким.
Даже тесно связанные НОМ(Р-1а и НОМ!Р-1[) могут экспресснроваться независимо. Использование рекомбинантных цитокинов ВАХТЕБ/Б!Б позволило получить данные о важной роли цитокинов С-С, выделяемых моноцитами, в хроническом воспалении. В то же время белки С-Х-С вовлекаются в регуляцию острого воспаления, регулируемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (рис. !2).
Цитокины КАХТЕБ/Б!Б играют важную роль в регуляции движения лимфоцнтов, в частности миграции различных популяций лейкоцитов в месте повреждения или внедрения инфекционного или другого «антигенного» агента. Другой важный компонент этого движения — хоминг циркулирующих лимфоцитов. Кроме того, эти цитокины вовлекаются в регуляцию развития различных гемопоэтических клеток-предшественников. Так, М[Р-1в (но не М!Р-1[)) является специфическим ингибитором пролиферации стволовой гемопоэтической клетки [бга)тап! С.
В. е( а!., 1990[. М!Р-1 вместе с Г,М-КСФ и М-КСФ усиливают образование гранулоцитарно-макрофагальных колоний [Вгохшеуег, М. е! а1., 1989!. Стимулы Стиыулы Эстсгвнные !алкмены, вирусы. Эндсгениыв ~цитакины, оОМ ! бйктарии ыа Белки.носители* и дтц я~Брат» кя . СБКРВЦйЯЯ~ аэ Ч , цитокинов'... е аа тв и м в' О Ч Растворимые Лнигонисты рецепторы Рецептсаюв Клетка-лосдвинт Микроокруленне Клетка.мииенк Рис.
!3. Возможные уровни регулирования активности Читокинов 1по Регпапт5еаВотгап я., !99!1. 1.3.1.6. Регуляция активности цмтокинов 53 В регуляции активности цитокинов участвуют различные механизмы. Выделяют несколько уровней подобной регуляции: !) регуляция садпеции цитокинов; 2) регуляция экспрессии рецепторов дпя цитокинов; 3) рег)ляция активности одйого цитокина другими цитокинамн; 4) регуляция растворимыми цитокинсвязывающими фйкхррами и, ц()гибиуорами (рнс. 13). Большинство цитокинов секретируется не постоянно, а в ответ на воздействие антигенных, митогенных или других стимулов [Ч1- (епа Е.
Б. е! а1., 1989; Бт!!Л С. Аи 1990; Миеййе Ки 0игпап Б. К., 1990!. Индукция секреции цитокинов Т-клетками обычно антигенспецифична, в то время как секреция макрофагамн зависит от влияния таких стимулов, как эндотоксин и другие бактериальные продукты, вирусы, иные цитокины [А!с!га Б. е( а1., 1990!. Гены, кодирукущие синтез цитокинов и их рецепторов, находятся под контролем многочисленных транскрипционных факторов и регуляторных элементов, которые обычно не разделяются по отношению к цитокиновым генам. Экзогенные (растворимые антигены, вирусы) или эндогенные (цитокины, кофакторы) стимулы, вызывающие секрецию цитокинов, могут регулировать активность транскрипционных факторов или индуцировать их экспрессию с!е пото.
Так, интерферончувствительный фактор, 1ВР-1, может регулировать экспрессию ряда цитокиновых и нецитокиновых генов [Моуапю1о М. е( а!., 1988; Ри)!(а Т. е! а!., 1989), а посттрансляционная активация факторов (таких как !К)Р-[КВ) может регулировать экспрессию генов цитокинов (ИЛ-2, ИФН„ИЛ-б), генов рецепторов цитокинов (ИЛ-2р), гена легкой х-цепи иммуноглобулина и вирус иммунодефицита человека (Н1Ч-1) [!.еопагс!о М.
3., Ва10аоге Ри 1989). Синтез цитокинов не только регулируется транскрипционными факторами, но и сами цитокины могут индуцировать специфические ядерные факторы, которые влияют на транскрипцию других цитокиновых и нецитокиновых генов. Например, ИЛ-1 индуцирует активность ХР-(КВ, который регулирует экспрессию генов, кодирующих синтез ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6. В отличие от индуцибельной «природы» цитокнновой секреции экспрессия некоторых цитокиновых рецепторов (ИЛ-!р, ИЛ-4р, ИЛ-бр) осуществляется постоянно на клетках-мишенях. Активирующие стимулы приводят к увеличению числа таких рецепторов с соответствующим усилением ответа [Опага Я., Рац! %. Е., 1987[. Экспрессия других рецепторов, таких как р55-субъединица рецептора ИЛ-2, зависит от активации клеток и регулирования транскрипции некоторых цитокиновых генов.
В то время как покоящиеся Т-клетки экспрессируют р75-субъединицу ИЛ-2р и способны отвечать на воздействие ИЛ-2 только при очень высокой концентрации последнего, клетки, стимулированные антигенами, экспрессируют р55 и образуют высокоаффинные ИЛ-2р, «отвечающиеь на очень низкие дозы ИЛ-2. Некоторые цитокины способны индуцнровать секрецию других цитокинов или повышать экспрессию тех или иных цитокиновых рецепторов [Ч1!е!!а Е. Б. е! а1., 1989!.
В определенных системах некоторые цитокины выступают как антагонисты других цитокинов. Так, влияние ИФН, является антагонистическим по отношению к действию ИЛ-4 на В-клетки. Он тормозит индуцированную ИЛ-4 экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости П класса и С[)23, секрецию !8О и 18Е. В то же время индуцированная ИФН„секреция 18Оз ингибируется ИЛ-4. Во многих лабораториях получены данные о существовании факторов, способных снижать активность определенных цитокинов в биологических средах или в супернатанте культуры ткани. Такие факторы получили название ингибиторов и обычно оказывают цитокинспецифическое действие.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
