М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 13
Текст из файла (страница 13)
В отличие от ИЛ-! ФНО„в процессе синтеза до его появления в среде в виде полипептнда с молекулярной массой 17 000 экспресснруется как трансмембранный белок с молекулярной массой 33 000 [КНе81ег В. 1.. е( а1., 1988!. Лимфотоксин образуется как полипептид с молекулярной зб массой 18 000, который гликозилируется за счет двух олигосахаридов и достигает массы 24000. Как ФНО„так и ФНО! конкурируют за связывание с клеточными рецепторами.
При иммунологическом исследовании и экспериментах по перекрестному связыванию выделены два типа рецепторов для ФНО (ММ 55 000 — б0 000 и 75 000 — 80 000) [Яа!!й 8. А. ес а1., 1990]. Экстрацеллюлярный домен этих рецепторов гомологичен рецептору для фактора роста нервных клеток (НФР) и СП40-антигену. Однако их внутрицитоплазматические домены различны.
Многие функции ФНО. и ФНО1 идентичны функциям ИЛ-1. Но в некоторых экспериментах показано, что на единицу объема требуется в !00 раз большая концентрация этих факторов, чем ИЛ-1, для достижения того же биологического эффекта [РоЬег 1. Б., Со(гап В. 3., 1990]. ФНО., впервые описанный по его противоопухолевой активности в условиях !и т!чо и !и И!го, рассматривается как полипептидный медиатор воспаления и клеточного иммунного ответа [1.ее М., У!!сек Ь., 1987].
ФНО„, также известный как кахектин, является центральным медиатором развития шока при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами [Веп!!ег Р. е! а1., 1985]. ФНО также индуцирует антивирусную активность и может выполнять защитную роль при паразитарных инфекциях [Ма!Рк В., Ва!кю!! %. С., 1988]. С другой стороны, повышенная экспрессия ФНО лежит в основе патогенеза церебральной малярии, аутоиммунных повреждений и повреждения тканей при воспалении. ФНО„индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина (ПГ12), индуцирует экспрессию ЕВАМ-1, !САМ-1, мембранно-ассоциированного ИЛ-1, повышает секрецию ИЛ-1, Г,М-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8 и моноцитарного хемотаксического белка (МСР-!).
Индуцированные ФНО, морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина на БМ. Действие ИЛ-1 и ФНО„на различные клетки в условиях ш И(го, так же как и системное влияние !и т(яо, часто биологически ' не различимы. При совместном использовании этих цитокинов в экспериментах нередко отмечается дополнительный эффект от действия каждого цитокина. Потенцирование действия или синергизм между этими двумя молекулами продемонстрирован во многих исследованиях. ИЛ-1 и ФНО„действуют синергично на фибробласты, усиливая продукцию ПГЕз. То же синергичное влияние отмечено при радиопротекторном эффекте.
ИЛ-1 вызывает цитотоксический эффект в инсулинпродуцирующих В-клетках панкреатических островков. Этот эффект значительно усиливается под действием ФНО„. ИЛ-1 и ФНО, вызывают нейтрофильную инфильтрацию при интрадермальной инъекции у экспериментальных 'животных. Оба цитокина действуют синергично, вызывая агрегацию нейтрофилов и синтез тромбоксанов. Такой синергизм является скорее всего результатом воздействия вторичных мес- фно„ ЭНО„-Р пк-л пк-с сее Ген» ответа Рис.
11. Передача сигнала ФНО„после его взаимодействия с ФНО-рецептором. Р— рецептор; ФЛ вЂ” фасфолипаза; ПК вЂ” прояснит»нана(ы). сенджерных молекул, так как ИЛ-1 уменьшает число рецепторов для ФНО, [%а!!ас!) 5. К. е1 а!., 1989[. Фенотипнческие и функциональные изменения, вызванные ФНО„, во многом зависят от тканеспецифических путей трансдукции, Передача сигнала происходит путем связывания ФНО„со специфическими мембранными рецепторами [Кгпв[се М.
е1 а[н 1990[ (рис. 1П. Экспрессия этих рецепторов регулируется различными стимулами. Активаторы протеинкиназы С нарушают связывание ФНО, [А88агтна! Х., Ееязазц 'т'. С., 1987[. При этом происходит интернализация рецепторов для ФНО . В то же время протеинкнназа С стимулирует продукцию мРНК, кодирующую синтез ФНО,. Протеинкиназа А, наоборот, тормозит продукцию выделения ФНОн, но усиливает экспрессию рецепторов длч ФНО, [Кгоп[се М. е1 а!., 1990[. После связывания с рецептором ФНО активирует пострецепторный сигнальный путь, что заканчивается повышением или понижением посттранскрипцнонной активности некоторых клеточных генов в ядре.
ФНО. индуцирует экспрессию генов, кодиотк))цих сщпез зсоллагеназы, ПГЕз, Г,М-КСФ и ФНО„, усиливает синтез поверхностных.Н[.А-А-, В-, С- и П-антигенов и костимулнрует экспрессию рецептора для ИЛ-2. Помимо этого, ФНО, вызывает экспрессию протоонкогенов с-епус, с-1оз и с-!нп. !.3.1.3. Интерлейкин-6 ИЛ-6 был впервые найден в супернатанте Т-клеток как Т-хелперный фактор, индуцирующий секрецию иммуноглобулинов лз В-клетками, и первоначально описан как фактор, освобождаемый Т-лимфоцитами (Т-ге1еазе !ас!ог, ТИР) [К!зЬ]шо!о Т. К., 1989].
При иммунном ответе ИЛ-6 впервые описан как ТВР обеспечивающий созревание В-клеток в антителопродуцирууащие плазматические клеткй "[УозЬ[зай У. е! а!., 1982]. Одна из основных функции 'ИЗТ--б — стимуляция п]29дукцшк..антител .в условиях гп И9О И !П И!ГО. 'Нарушенйе регуляции экспрессии гена, кодирую- щего синтез ИЛ-6, приводит к поликлональной плазмоцитарной дискразии, Гипергаммаглобулинемия у больных с кардиальной миксомой впервые была установлена по продукции ИЛ-'б клетками миксомы [Н!гапо М. е! а!., !987]. Затем такая же связь между нарушением продукции ИЛ-6 и поликлональным плазмоцитозом была выявлена у лиц с раком шейки матки, ревматоидным артритом, СПИД и синдромом Кастлемена [%зЬ!шо!о У., Н!гало М., !988].
Возможно, что нарушение регуляции экспрессии гена, кодирующего синтез ИЛ-6, вызывает поликлональную плазмоцита]упук1 дискразию с последующим образованием плазмоцитомы/миеломы и дополнительной активацией таких протоонкогенов, как с-шус или с-газ. ИЛ-6 вместе с ИЛ-3 синергично участвует в поддержании пролиферации полипотентных гемопоэтических предшественников чЕЛПИека и мыши в условиях !и И!го [И!еЬпсЬ1 М. е! а!., 1987]. Кроме того, ИЛ-6 выступает в роли тромбопоэтина и способен не только индуцировать созревание мегакариоцитов !п И!го, но и вызывать увеличение числа тромбоцитов 1п Иго [!зЬ!ЬасЬ! У.
е! а1., 1989]. Вместе с ФНО, ИЛ-6 индуцирует дифференцировку миелоидных клеток некоторых линий у человека и мыши. Наряду с ИЛ-1 и ФНО, ИЛ-6 способен регулировать острую фазу воспаления. Рекомбинантный ИЛ-6 стимулирует продукцию белков в печени [Саз!еВ Я. е! а!., 1988]. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови хорошо коррелирует с концентрацией С-реактивного белка и сывороточного амилоида А [А]ига Б. е! а!., 1990]. Таким образом, ИЛ-6, как и ИЛ-1 и ФНО„является типичным примером многофункциональных цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа, воспаления и гемопоэза. Механизм сигнальной трансдукции для экспрессии гена, кодирующего синтез ИЛ-6, пока неясен.
Последние данные свидетельствуют о наличии двух сигнальных путей, вовлекаемых в индукцию синтеза ИЛ-6: один — через активацию протеинкиназы С, другой — через активацию аденилатциклазы. Однако этих двух механизмов (каждого в отдельности или в комбинации) недостаточно для индукции синтеза ИЛ-6, что свидетельствует о наличии других, пока не идентифицированных механизмов сигнальной трансдукции.
Рецептор для ИЛ-6 содержит один 18-подобный участок в Ь]-конце экстрацеллюлярного домена, который не участвует в лигандном связывании [Уашазай М. е! а1., !988]. Оставшаяся часть экстрацеллюлярного домена принадлежит к семейству гемопоэтиновых рецепторов и имеет общие особенности строения с В-цепью 4 3 « з й 1п1 49 рецептора ИЛ-2, с рецепторами для ИЛ-З, ИЛ-4, эритропоэтина и Г,М-КСФ.
Однако внутриплазматические домены этих рецепторов различны. Имеется небольшое сходство между В-цепью рецепторов для ИЛ-2, ИЛ-3 и эритропоэтина. Рецепторы для ИЛ-6 и КСФ имеют более короткий внутриплазматический домен. Сигнальная трансдукция ИЛ-6 осуществляется через мембранный гликопротеид 8р130, ассоциированный с ИЛ-6-рецептором. Таким образом, ИЛ-6-рецепторная система состоит из двух функционально различных полипептидных цепеи: лигандсвязывающего ИЛ-6- рецептора с молекулярной массой 80000 и несвязывающего лигандсигнального трансдуктора — гликопротеида с молекулярной массой 130000.
Эта ассоциация возникает только после стимуляции ИЛ-6-рецептора [Та8а Т. е! а1., 1989[. Поскольку 8р130 экспрессируется в клетках, не имеющих рецепторов для ИЛ-6, то, возможно, что 8р130 может выступать в роли сигнального трансдуктора и в других лигандрецепторных системах. 1.3.!.4. Интерлейкин-4 ИЛ-4 является одним яз членов подкласса иммуноиндуцированных цитокинов, образующих целое семейство цитокинов, к которым могут быть отнесены ИЛ-5, ИЛ-3 и Г,М-КСФ. Свойства, позволившие сгруппировать эти молекулы, отличны от свойств других иммуноиндуцированных цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИФН» К этим свойствам можно отнести связь, образующую цитокиновый кластер в одной хромосоме [Чап Ееецяел О.
е! а!., 1989[, действие каждого члена семейства как гемопоэтического фактора роста, «членство» рецепторов этого семейства в семействе гемопоэтиновых рецепторов [Вазап Я. С., 1990[, коэкспрессию этих факторов клонированной субпопуляцией Т-клеток (Тп2) и тучными клетками [Моззюапп Т. В., Сойаап Е. А., 1989[. ИЛ-4 был сначала описан как фактор, способный усиливать синтез ДНК в покоящихся В-клетках, стимулированных антителами к 18М, и назван «В-клеточным ростовым фактором» [Ноъаго А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
